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謂長孫無忌曰：「今嫌隙已成，禍機將發，天下恟恟，人懷異志。變端一作，大亂必興，非直禍及府朝，正恐傾危社稷。此之際會， 安可不深思也」”。房玄齡的話語一針見血地指出了當時的嚴峻形勢，並且大膽地提出效仿周公誅管蔡之事，勸李世民先發制人，透過果斷行動來解決與李建成之間的矛盾衝突，以確保大唐的穩定與繁榮。
這一建議在當時無疑是極為激進且危險的，但卻彰顯了房玄齡的遠見卓識與非凡膽略。他堅定地站在了李世民一方，為李世民提供了關鍵的思想引導，促使李世民開始認真考慮發動政變以奪取皇位的可能性，從而成為玄武門之變的重要思想推動者。
在李世民逐漸下定決心之後，房玄齡全身心地投入到了政變的謀劃工作之中。他與杜如晦、長孫無忌等核心謀士組成了一個秘密的智囊團，商討詳細的行動計劃。他們都知道，此次行動必須萬無一失，否則將帶來滅頂之災。房玄齡憑藉其卓越的智謀，對每一個細節都進行了深入的思考與精心的策劃。
同時，房玄齡也充分考慮到了政變過程中可能出現的各種突發情況，並一一制定了應對策略。例如，萬一李建成和李元吉的衛隊拼死抵抗，如何迅速調集秦王府的兵力進行增援；倘若宮廷侍衛介入，又該如何應對以確保行動的順利進行等。他的謀劃全面而周詳，猶如一張緊密的大網，力求將所有的變數都納入掌控之中。在這個過程中，房玄齡充分發揮了其沉穩冷靜、思維縝密的特質，成為整個智囊團中的核心人物之一，為玄武門之變的成功實施奠定了堅實的戰略基礎。
公元626年，唐武德九年。李建成斥逐秦王府官屬，房玄齡與杜如晦一併被驅斥外任。除去了李世民的左膀右臂，李建成與李元吉便暗中集結軍隊，準備取了李世民的性命。然而訊息洩露，李世民提前得知了他們的行動。生死存亡的緊要關頭，李世民讓長孫無忌暗中將房玄齡與杜如晦兩人送來，與尉遲敬德、侯君集一起秘密商議對策。
房玄齡起初因有敕令在先，害怕獲罪，但經過長孫無忌和尉遲敬德的苦苦勸說，他深刻地認識到此時的局勢已經到了生死攸關的時刻，房玄齡最終毅然決然地決定冒死重返秦王府。他的這一決定，不僅僅是個人勇氣的體現，更是對李世民的絕對忠誠以及對大唐未來命運的擔當。他與杜如晦的迴歸，極大地穩定了秦王府眾人原本因他們被逐出而產生的慌亂與不安的軍心士氣。他們的出現，讓秦王府的將士們看到了李世民奪取皇位的堅定決心和必勝信心，重新燃起了鬥志，為即將到來的政變注入了強大的精神動力。
同年六月，秦王李世民率領長孫無忌、尉遲敬德、房玄齡、杜如晦、宇文士及、高士廉、侯君集、程知節、秦叔寶、段志玄、屈突通、張士貴等人入朝，並在玄武門埋下伏兵，成功誅殺了太子李建成和李元吉。《舊唐書·太宗本紀》記載：“六月四日，太宗率長孫無忌、尉遲敬 德、房玄齡、杜如晦、宇文士及、高士廉、侯君集、程知節、秦叔寶、段志玄、屈 突通、張士貴等於玄武門誅之。”但李建成和李元吉的伏誅僅僅只是一個開始，更為關鍵的是後續對局勢的穩定與政權的平穩過渡，房玄齡在這一階段再次發揮了不可替代的作用。
此時宮廷內外人心惶惶，稍有不慎便可能引發更大的動盪。於是，房玄齡迅速協助李世民展開了一系列的安撫工作。他親自出面，向宮廷內外的眾多官員、侍衛以及宮女太監等解釋此次政變的必要性和合法性。他以其淵博的學識和卓越的口才，引經據典，闡述李世民發動政變並非出於個人私利，而是為了大唐的長治久安，為了避免因李建成與李世民的爭鬥而導致的國家分裂與戰亂。他的解釋在很大程度上緩解了眾人的恐慌情緒，贏得了一部分人的理解與支援，從而穩定了宮廷內部的局勢。
在處理李建成和李元吉餘黨的問題上，房玄齡展現出了高超的政治智慧。他並沒有主張採取血腥的屠殺政策，而是提出了較為妥善的方案。房玄齡明白大規模的殺戮只會加劇矛盾，引發更多的仇恨與反抗，不利於大唐的穩定與統一。因此，他建議李世民對一些罪行較輕、可爭取的餘黨採取寬大處理的政策，給予他們改過自新的機會；而對於那些頑固不化、堅決與李世民作對的核心人物，則果斷予以懲處，以消除潛在的政治隱患。
這一方案既體現了房玄齡的仁慈之心，又彰顯了他在政治鬥爭中的果斷與睿智。透過這種恩威並施的手段，房玄齡幫助李世民迅速掌控了朝廷大權，使得政權得以平穩交接，為李世民順利登基以及貞觀之治的開啟創造了極為有利的條件。
