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1928年6月18日至7月11日，中國共產黨在莫斯科召開了第六次全國代表大會。周恩來參與領導了中共“六大”的召開，擔任大會的秘書長。會上，他被選為中央委員。在六屆一中全會上，周恩來被選為中央政治局委員，並和向忠發、蘇兆徵、蔡和森、項英一起，當選為中央政治局常務委員會委員。中共中央常委分工，周恩來負責黨的組織工作和軍事工作，併兼中央政治局常委會的秘書長和中央組織部部長。
向忠發主要因為是工人出身，在中共六屆中央政治局第一次會議上，被推選為中央政治局主席和中央常委會主席。但他的思想水平和工作能力都不行。“六大”後，新的中共中央的工作計劃，是由周恩來起草提出的。在這以後的大約兩年多時間內，周恩來實際上是中共中央工作的主要主持者。當然，除了向忠發外，中共中央常委還有其他同志和後來增補的李立三。說周恩來是中共中央工作的主要主持者，從他在六大後的中央內所起的實際作用看，是明顯的。
周恩來在中共中央，解決了當時有關中國共產黨的存亡和革命發展的若干個關鍵問題。
（一）1928年，周恩來最早提出了思想建黨的問題。
在黨的建設上著重從思想上建黨，這是中國共產黨的特點和優點之一。大革命失敗後，必須整頓和重新建設黨。蔣介石、汪精衛反共，大批共產黨員堅貞不屈，犧牲在昨日朋友、今日敵人的屠刀下，但是也有一些人在形勢轉變關頭消極動搖，甚至叛變投敵。因此，中國共產黨不但要從組織上改造和建設，而且必須從思想上加強無產階級的堅強的鬥爭意志。另一方面，鬥爭的實際使黨發生了一個巨大的轉變，就是從城市轉向農村，革命的武裝割據已經開始，大批小資產階級主要是農民湧入了革命隊伍。到1928年11月，黨員成分中已有75％是農民。對於他們，組織上吸收入黨了，同時必須看到小資產階級的思想意識在黨內的發展和影響，存在著如何用無產階級世界觀來改造小資產階級意識的問題。1928年11月11日，周恩來寫出中共中央《告全體同志書》的第四部分。他根據中共“六大”決議精神指出：“全黨的同志，應堅決地起來奮鬥，肅清一切小資產階級的意識。”黨“要加強無產階級的基礎，同時要繼續改造黨的紐織，尤其要堅決地反對小資產階級的意識。”
幾乎同時，毛澤東在農村開闢革命根據地中，也提出了這個問題。當時大批農民進入紅軍和革命隊伍，加上中國農村的封建落後和各種複雜的矛盾，使得他在11月25日指出：“我們感覺無產階級思想領導的問題，是一個非常重要的問題。邊界各縣的黨，幾乎完全是農民成分的黨，若不給以無產階級的思想領導，其趨向是會要錯誤的。”兩個巨人，一個在白區，一個在蘇區；一個在中央，一個在地方，所見相同。正因為中國共產黨正確地解決了這個問題，所以後來共產國際領導擔心中國黨在農村離開工人階級太遠時，周恩來得以回答說：黨在農村，經長期鬥爭鍛鍊和正確領導，也完全可以無產階級化。
著重從思想上重新建設共產黨，同時也要在組織上整頓和建設共產黨。從汪精衛叛變革命後的一年半之中，在白色恐怖壓迫之下，中共各省組織幾經破壞，幹部犧牲不計其數，而自首告密叛變的事也由南而北漸漸遍及全國各級黨部。黨的組織日益脫離群眾、隔絕社會，上級機關尢多形成空架子。因此，周恩來提出，領導同志應當走入工廠農村社會中，尋找職業，深入群眾，以恢復和重建黨的組織；整頓地方工作的程式，應先從中心區域做起；黨員要重在質量的選擇，要在一個地方有了幾個建全的支部後，再成立地方黨部，要避免空架子機關的毛病。
（二）周恩來處理了當時中國共產黨的見個重要組織中的問題，首先是中共順直省委問題。
順直指的是北京（順天府）和河北（直隸省）。在這裡，中國共產黨設有順直省委。在大革命失敗前後的歷史轉折時期，這個省委內部出現了混亂。這問題不很快解決，不但北方工作不能發展，而且全黨渙散的精神都不能轉變。所以，“順直問題是中央開始工作之第一個最嚴重的問題”。“六大”前，蔡和森曾經代表中共中央去順直巡視，但是未能用教育的方法在實際工作中解決問題，反而帶著個人意氣與成見，結果反而造成順直黨組織的分裂，出現了保南第二省委。“六大”後，在國內主持中央工作的常委將順直問題移交給了新的中央常委。中共中央政治局於10月4日開會討論了順直問題，並於12日作出《中央對順直問題決議案》，發出《中央告
