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一波剛平，一波又起，尼子的夙敵大內家決定趁尼子晴久新敗之際，一舉拔掉這顆眼中釘。毛利家一直以來是大內家的附屬，所以，大內氏進攻月山富田城，毛利元就不得不親率軍隊參加。但這一次，主客之勢倒置，勝負也顛倒過來。草率進攻的大內家糧道被切斷，倉促退軍。毛利元就在石見被尼子的追兵趕上，差一點無法回到安藝的領地。在危急中，家臣渡邊通奮勇斷後。渡邊通的父親渡邊勝曾經卷進了相合元綱的事件中，因此被殺，渡邊通逃亡依附備後國的山內直通。山內直通是尅��〖業耐庾娓福�ü�獠愎叵擔�殺咄ǖ靡災匭魯晌���募頁跡�庖淮危��隕砘ぶ鰨�肫淥�6名毛利家臣一起赴難。他們的陣亡也為毛利元就贏得了時間，使他順利返回安藝。渡邊通以他的犧牲換得了毛利元就的尊重，渡邊氏從此成為毛利家的世代重臣。
這兩次戰爭使毛利元就認識到，毛利氏如果不能控制安藝，進而成為獨霸一方的大名，將永遠在尼子和大內之間的爭執中看別人的臉色行事，說不定哪天就成為陪葬品。於是，毛利元就在天文十六年（1547）以後，採取了一系列的行動去奪取安藝。
安藝的大名武田家已經於天文九年（1540）被大內氏攻滅，在安藝，有影響力的豪族除了毛利以外，還有控制瀨戶內海水軍的小早川氏和山陰的名門吉川氏。為控制這兩家，毛利元就決定：長子毛利隆元作為毛利家的繼承人。次子過繼給吉川家，是為吉川元春，三子過繼給小早川家，是為小早川隆景。
不過過繼只是毛利元就一廂情願的想法，吉川和小早川兩家並沒有接受毛利元就之子作為他們的繼承人。所以，毛利元就還必須使出一些手段來迫使兩家屈服。
首先是小早川家。小早川分為兩支：竹原小早川和沼田小早川，前者和毛利有著親戚關係。毛利元就的哥哥興元把女兒嫁給了竹原小早川的家督小早川興景。興景去世後沒有留下後代，於是，毛利元就順利地把自己的三子送到竹原小早川家成為繼承人，改名小早川隆景。同時，也給三子安排了一次政治婚姻——娶了沼田小早川家的家督小早川正平之女。這一步棋走得非常精彩，當然還需要一點運氣——沼田小早川家的小早川正平在隨軍攻打月山富田城的時候陣亡，而他的兒子小早川繁平雙目失明，顯然無法承擔起領導的重任。於是，一些家臣經過商量，接受毛利的建議，由竹原家的小早川隆景入繼，完成兩個小早川家的統一。這遭到了沼田家的重臣田坂義詮的強烈反對。天文十六年（1547）一月，小早川軍攻破了稻村山城，田坂義詮一族被全部肅清，小早川隆景就成為小早川家的主人，這也使毛利元就獲得了安藝水軍的協助，控制了瀨戶內海。
謀略軍神（4）
接著是吉川家，吉川與毛利也有著親戚關係，毛利元就之妻是吉川家吉川國經的女兒，而現任的家督吉川興經則是國經之孫。毛利元就可不管輩分之間的關係，執意要把二子送給興經作為養子。吉川興經是個硬骨頭，他為了保證吉川家的獨立性，堅決拒絕毛利的“好意”。於是，在天文十九年（1550），毛利元就勾結了興經的叔父吉川經世，在經世的運作下，吉川家的家臣團倒戈一擊，逼迫家督吉川興經隱居，迎進了毛利家的二公子吉川元春。
毛利元就看穿了吉川興經此人的性格，為避免夜長夢多，他決定結束興經的性命。為達到這一目的，他選中了一個人——熊谷信直，此人的父親熊谷元直在“西國的桶狹間”被毛利元就所殺，可以說與毛利元就有著殺父之仇。但毛利元就為拉攏他，決定讓吉川元春娶其女為妻。據說熊谷信直的女兒很醜，所以有人也認為吉川元春這樁婚事就好比諸葛亮娶媳婦，媳婦醜歸醜，但是政治婚姻的目的已經達到了。天文十九年（1550）九月，熊谷信直就幫助女婿出面，襲擊了吉川興經的隱居所，吉川興經自戕，他的兒子吉川千法師被殺害。吉川家的血脈斷絕，被毛利一脈的吉川元春所篡奪。
就這樣，毛利元就一手透過外交手腕，一手使用血腥征服，把小早川和吉川兩家納入宇下。小早川和吉川從此成為毛利家的兩翼，著名的“毛利兩川體制”因此而確立。吉川氏統合了安藝和石見的勢力，小早川氏統合了安藝、備後、瀨戶內海的勢力，毛利家的興盛也從此起步。
天文十九年（1550），毛利元就同時採取行動，將毛利家中專橫跋扈的重臣井上元兼的勢力剷除，迫使家臣團進行
