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永祿六年（1563），三好家遭遇了第三樁慘劇：三好長慶的嫡子三好義興神秘死亡。三好義興作為三好長慶的繼承人，一直為三好長慶所欣賞，認為他是能夠承繼三好家基業的人物。前一年他曾經在河內飯盛山城勇猛擊退畠山高政的軍隊。同時，由於三好義興體現出了良好的教養和文化素質，在京都公家中也有很高的聲望。就是這樣一位傑出的繼承人，就在是年，突然死於他的居城芥川山城。有人認為，這是松永久秀害怕三好家出現一位出色的接班人，因此搶先毒殺了三好義興。三好義興死時年方22歲。
叛亂癖患者（4）
從永祿四年（1561）開始，三好家就如同著名偵探小說《金田一耕助》裡中了某種詛咒的家族一樣，每年死去一個人，而且都是死於非命。這一事實對三好長慶來說是一次又一次的重大打擊，尤其是他的嫡子之死，使這位昔日在京都呼風喚雨的大名精神完全崩潰。他染上沉痾，一病不起。
三好長慶的臥病終於使松永久秀看到了顛覆三好家的曙光，於是他跳到了前臺，開始活躍起來。如果說，十河一存和三好義興之死與松永久秀的關係僅僅停留在推測階段，那麼安宅冬康之死，松永久秀恐怕跳到黃河都洗不清了。安宅冬康是三好長慶的三弟，出繼安宅家，跟隨兄長南征北戰，在十河一存、三好義賢死後，安宅冬康就成為剩下唯一一個還能輔佐兄長的人。永祿七年（1564）五月，松永久秀向臥病在床的三好長慶進了讒言，誣陷安宅冬康謀反。聽信了讒言的三好長慶就把安宅冬康叫到了飯盛山城，迫令其切腹。由於松永久秀這一次成功行使了借刀殺人之計，所以他也被認為與前述的數起兇案有著密切的關係，很可能是松永久秀為奪取三好家的控制權而進行了一系列的謀殺。
在經過短短四年後，控制京都的三好家人才凋零，三好長慶的生命也到了最後的時刻。永祿七年（1564）七月，飽受打擊的三好長慶死於飯盛山城，享年42歲。他的死因又引起了種種猜測，雖然三好長慶在死前早已一病不起，但仍然有一說認為是松永久秀或者三好三人眾毒死了這個京都的控制者。三好長慶的繼承者三好義興早死，於是他在永祿四年所收養的十河一存之子三好義繼就成為理所當然的接班人。然而，三好家的大權卻落入了松永久秀與三好三人眾之手。京都也因為這一變化而再次陷入一場大*之中。
三、永祿之變
三好長慶死後，三好家的實權握於松永久秀和三好三人眾之手。三好三人眾是三好家的三大重臣。其一為三好長逸，此人為三好家的同族，和三好長慶是堂兄弟的關係，也深得三好長慶的信任。其二為三好政康，此人亦為三好家同族中人，為三好長慶的殺父仇人三好宗三之子，在三好宗三失敗以後就臣服了三好長慶，從此成為三好家的重臣。其三為巖成友通，此人出身不明，據說也為三好同族之人。這三個人在三好長慶死後，勾結松永久秀控制了政局。他們與松永久秀互相利用，又互相猜忌，京都就被內亂的陰雲所籠罩。
“下克上”這種事情，做多了，是會上癮的。永祿八年（1565），松永久秀聯手三好三人眾進行了又一次的“下克上”，這一次，堪稱是戰國時代最火暴的一次“下克上”行動，因為松永久秀直接模仿“嘉吉之亂”中的赤松滿祐，把“下克上”的矛尖對準了高高在上的幕府大將軍足利義輝，而且採取的是公開的殺人放火行為。
足利義輝不是泛泛之輩，他一生中致力於恢復室町幕府的榮光。因此，他不但本人學習了著名劍術家原卜和上泉信綱的劍法，成為一名赫赫有名的劍豪將軍，而且在外交上也主動出擊，介入了武田信玄與長尾景虎、毛利元就和尼子晴久等一對對大名之間的爭執中，積極充當調停人的角色。另外，他還接受了織田信長、上杉謙信和大友宗麟的覲見，信長甚至允諾幫助他恢復幕府的尊嚴。
叛亂癖患者（5）
這樣一個不聽話的將軍自然不對松永久秀這樣一個野心家的胃口。他需要的是一個能被他玩弄於股掌之上，能對他俯首聽命的傀儡將軍，足利義輝明顯並不符合這一條件。在這一點上，松永久秀和三好三人眾的看法是一致的，於是他們一拍即合，決定換掉這個不聽話的將軍。他們挑好了代替足利義輝的人：義輝的從弟足利義榮，此人足夠聽話，很適合充當他們被利用的工具。另一方面，足利義輝所仰賴的南近江六角家由於遭到淺井家的背叛和織田信長的進攻，自顧不暇，這也給了松永久秀等人很好的機會。
永祿八年（1565）五月十九日，松
