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尋找中國的一次又一次的失敗並沒有毀掉向西航抵亞洲的希望。從到那時為止發現的種種荒涼地帶之間穿過也許仍是可能的。西班牙冒險家瓦斯科·努涅斯·德·巴爾博亞在巴拿馬地峽的達連勘探黃金時，看見太平洋；這一偶然發現促進了探航的希望。兩片汪洋為一狹長陸地所分隔的這一新知識，鼓勵著探險者們去尋找前往東方的無從捉摸的航路。
在這些情況下，一類新的職業探險家於16世紀初出現。其中多半是義大利人和葡萄牙人（他們是當時最有知識、最富經驗的探險家），所以，他們忠於本民族的精神不太強，為任何願意資助他們的君主進行探險。義大利人中包括為葡萄牙和西班牙航海的阿美利哥·韋斯普奪，為法國航海的約翰·韋拉扎諾和為英國航海的卡伯特父子；葡萄牙人中則有胡安·迪亞斯·德索利斯、胡安·費爾南德斯和斐迪南·麥哲倫，他們都為西班牙航海。
只有麥哲倫找到了通往亞洲的航道。西班牙派遣他，是因為隨著香料貨物經常運至里斯本，西班牙認識到在圍繞香料群島的這場競賽中自己正被打敗。西班牙聲稱托爾德西拉斯條約中規定的分界線是筆直環繞全球的，遂派麥哲倫去開闢西往亞洲的航道，希望他至少能找到位於分界線的西班牙一邊的香料群島中的一些島嶼。
麥哲倫的遠征是航海事業中一篇偉大的史詩。他率領一支由五艘均為100噸位的帆船組成的船隊，於1519年9月10日從塞維利亞啟航。3月，他到達巴塔哥尼亞，在那裡發生了一場叛亂，這可能是由葡萄牙奸細煽動起來的，因為葡萄牙激烈反對這種對它在東方的優勢的挑戰。麥哲倫設法鎮壓了叛亂，處死了反叛首領；至10月，抵達如今刻著他名字的海峽。大海洶湧澎湃，他足足花了一個多月才越海駛入太平洋。其間，一艘船失事，另一艘船被遺棄，他率領剩下的三艘船沿智利海岸向上方航行，至南緯15 o處時折向西北。
後面80天中僅見到兩座杳無人跡的荒島。一名船員生動地敘述了這數月間忍受的苦難。
我們所吃的餅乾不再能稱為食物，它們只不過是些粉末和吞噬了餅乾的蛆蟲，而且，粉末浸透了耗子撒的尿，散發著叫人無法忍受的臭氣。我們不得不喝的水是同樣惡臭、令人作嘔。為了不餓死，我們甚至被逼得吃一張張皮革，這些皮革是遮蓋大桅下桁、防止其磨損繩索用的。它們經常受水浸、日曬、風吹，變得非常堅硬，得先在海里泡上四、五天才能變軟；我們將它們泡軟後就煮來吃。實際上，我們常不得不靠吃木屑過活，就連耗子這種極叫人憎惡的食物，大家都貪婪地尋找，一個耗子能賣得半個達卡金幣。
苦難不止於此，我們最大的不幸是正遭到疾病〃壞血病〃的侵襲；得病後，牙床腫得老大，把上下領牙齒都包藏起來，使病人無法咀嚼食物。我們有19個夥伴死於這種疾病。……除開已死去的人，我們還有25至30個水手患病，他們的胳膊、腿和身體其他部位都遭受著可怕的痛苦。……
3月6日，他們駛抵一座島嶼，可能是關島，他們在那裡得到了糧食。同月16日，他們到達菲律賓，麥哲倫和手下40名船員在當地一次戰鬥中被殺。殘存的西班牙人靠當地領港員的幫助，航行到婆羅洲，再從那裡抵達他們的目的地摩鹿加群島即香料群島，他們最後抵達香料群島的時間是在1520年11月。葡萄牙人那時已在那裡，他們毫不遲疑地進攻剩下的兩艘西班牙船（還有一艘船已被離棄在菲律賓）。儘管遇到所有的障礙，西班牙人仍能獲得丁香貨物，然後，取道不同的航路啟航回國。試圖重越太平洋的一艘船因遇逆風而折回，被葡萄牙人捕獲。另一艘船則成功地完成了一飲令人難以置信的航行；它先穿過望加錫海峽、越過印度洋，然後繞過好望角，沿非洲西岸向上方駛去。1522年9月3日，這最後一艘倖存的船——船體嚴重漏水、船員已大批死亡的〃維多利亞號〃，緩慢費力地駛入塞維利亞港。不過，這一船香料貨物的價值足以支付整個遠征隊的費用。
西班牙人又派出一支遠征隊，它於1524年到達香料群島。但是，這次遠征是一次慘敗，因為葡萄牙人已在那裡站穩腳跟，向他們挑戰已無利可圖。此外，西班牙國王當時正同法國交戰，亟需金錢作軍費。因此，1529年，西班牙國王同葡萄牙籤訂薩拉戈薩條約。透過這一條約，他放棄了對香料群島的全部要求，並接受在香料群島以東15 。處劃定的分界線；作為回報，他得到35萬個達卡金幣。這一條約標誌著地理大發現史上一個重要章節的結束。葡萄牙人對香料群島的控制一直持續到1605年
