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中那樣直搗應天，直到六月份朱元璋的援軍到來為止。朱文正和他的將士們也付出了慘重的代價，一度不得不以吃木炭為生。因為這場艱苦的戰役，朱文正後來被同僚們親切地稱為“朱堅強”。
七月十六日，朱元璋親率水木軍二十萬人及兩千艘艦船從揚子江下游抵達湖口，隨後爆發了長達一個多月的鄱陽湖水戰。在戰鬥的最初幾天，水木軍所面臨的前景十分黯淡：衛明軍的戰艦遠比他們的高大，它們並在一起，像水上的城牆一樣，將自己的戰線不斷逼迫後退。
朱元璋的旗艦“特快號”也受到了對方的炮擊，被炸得粉碎，朱元璋本人在周顛的拼死救護下才倖免於難，但是已經有多名大將戰死。最後，水木軍決定冒險用火攻的方式摧毀對方的密集艦隊。這是自公元三世紀的赤壁之戰以來就為中國人所熟悉的戰術。衛明軍不可能對此沒有防範。但是朱元璋得到了武當派資深武術家們的協助。他們乘坐幾艘小船，輕鬆地突破了衛明軍的箭雨，而進入對方的陣地縱火，直到這座水上堡壘像所多瑪一樣燃燒起來為止。（奇*書*網。整*理*提*供）
鄱陽湖戰役並沒有摧毀陳友諒的主力。但是衛明軍損失慘重，而水木軍乘機封鎖了通向揚子江的湖口。在又僵持了一個月後，八月二十六日，陳友諒下令全力突圍，奪取通向揚子江的水道，撤回武昌。他幾乎取得了成功，但在最後關頭為俞蓮舟用箭所射殺。周芷若帶著她和陳友諒的幼子陳理殺出重圍，逃回了武昌，在那裡她讓陳理繼位稱帝，而自己成為了攝政太后。但是她的統治只維持了半年。在鄱陽湖之戰勝利結束的兩個星期之後，朱元璋又把他的水軍開向上游，這一次是開向武昌。他圍困武昌兩個月而迄無成效，於是返回南京，把兵權交給常遇春。這是系統地征服漢政權從前領土的開端。
《英雄的國父傳奇》中記載了在鄱陽湖戰後不久一位道教神靈和朱元璋的相見，這可能是以隱諱的形式記載了張三丰和朱元璋的第二次會面。張三丰現在支援朱元璋向更宏大的政治目標邁進。1364年中國曆新年，朱元璋稱“吳王（The Prince of Wu）”，並建立了相對全面的統治機構，向未來的明帝國又邁進了一步。兩個月後，朱元璋再次率水木軍親征武昌，衛明軍全軍覆沒。周芷若自殺，陳理在大臣的簇擁下投降。長江中游的大片領土被併入他的權力基地，使得朱元璋控制的人口約兩倍於任何其他對手所控制的人口。僅僅是這種數量上的優勢而不是質量上的優勢，就是朱元璋以後贏得一系列勝利的主要因素，它終於像滾雪球那樣使他最後征服了全中國。
在1365年到1367年之間，“吳王”朱元璋投身於對另一位“吳王”張士誠的戰爭中。
張士誠本可以在1360�1364年的“水木┪爛鰲閉秸�型�掠蚜鋁�掀鵠炊災煸�扒昂蠹謝鰲�
但他抱著讓明教徒們兩敗俱傷的意圖而袖手旁觀，現在他必須為此付出代價。比以前強大一倍以上的朱元璋已經對他具有了絕對優勢。朱元璋派遣徐達、常遇春進攻張士誠在揚子江北的控制區，另一方面派殷野王率天鷹旗進攻浙西，最後兩軍南北夾擊，合圍蘇州。雖然張士誠已經註定失敗，但是朱元璋在這場戰爭中仍然遭到了猛烈的抵抗。抵抗主要來自江南士紳對明教紅色恐怖的厭惡。在天鷹教肆虐的時代，他們曾經飽受蹂躪。雖然朱元璋已經竭力向儒家傳統靠攏，但在江南上層階級眼中，他仍然是不折不扣的異教徒。而張士誠已經受到帝國的招安，反而成為正統的象徵。對蘇州的圍攻維持了十個月之久，殷野王也戰死在蘇州。
最後，常遇春的軍隊開啟了蘇州城門。隨後蘇州遭到了殘酷的屠殺。戰後，朱元璋命令將城中富戶遷徙到北面的荒涼地帶，並對整個地區課以重稅。在這次戰役中，朱元璋顯示了他暴戾的性格。在以後的三十多年中，整個中國將反覆感受到這一點。
在掃清了南方的幾個強敵後，剩下的幾個野心家已經無力和朱元璋對抗。朱元璋現在將目光投向更為重要的北方。應該注意到，在中國歷史上從來沒有過一次南方征服北方的先例。
誠然，朱元璋所號稱的“吳國”，其前身曾在公元前5世紀初短暫地取得過中原的霸權地位，但其覆滅也同樣迅速。對於汗八里的統治者來說，劉福通北伐的失敗，不啻於再一次證明了北方的決定性優勢。因此，朱元璋在長江流域和陳友諒及張士誠的戰爭，更多地被他們視為南方叛亂者內訌和覆滅的前兆，而非一個新帝國的興起。但是如果不是帝國政府本身在北方的分裂和內亂，他們本可以更好地利
