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勒王忠正在奮力抗擊來自北道的匈奴屬國龜茲、姑墨的進攻，堅守槃橐城一年多。章帝考慮到西域都護已撤，班超孤掌難鳴，因此下詔徵其回國。班超將奉旨回國，引起疏勒國內一片驚恐，都尉黎弁不忍見漢使離開後被龜茲吞滅，自殺而死。班超東歸至於闐時，于闐的王侯竟抱住班超的馬腿，堅決不肯放行。班超被西域諸國歸漢的誠心所感動，也不願意自己壯志未遂就中途而廢，於是決定留在西域，並且立即撥轉馬頭，返回疏勒。此時疏勒已有二城發生叛亂，投降龜茲，並與尉頭國（位於疏勒東北）連兵。班超返回後，果斷平叛，擊破尉頭，再定疏勒，並準備以此為基地，打通北道。
建初三年（78年），班超率疏勒、康居、于闐、拘彌（王治今新疆于田東北）四國兵一萬多人，首先進攻位於疏勒東北的姑墨。此時姑墨役屬於龜茲與匈奴，鄰近疏勒，對其威脅最大。班超攻破姑墨重鎮石城後，解除了來自東北方向的威脅。隨後，班超上書陳述政見，表示不須耗費中原之力，“以夷狄制夷狄”，即利用西域人統一西域。章帝贊同班超的見解，於是任命徐幹為假司馬，率一千士卒前往增援。就在徐幹尚未到達之時，南道莎車以為漢廷不可能出兵，班超孤懸域外，不是龜茲的對手，於是歸降龜茲，並策動疏勒都尉番辰反叛。班超前後受敵，形勢再度危急。恰在此時，徐幹率軍趕到，與班超合力大破番辰，第三次平定疏勒。此後，班超上書朝廷，建議遣使聯絡烏孫，共擊龜茲。建初八年（83年），章帝批准班超的計劃，任命班超為西域長史，徐幹為司馬，另派衛候李邑護烏孫使者回國，以通漢朝善意。不料李邑剛行至於闐，聽說龜茲進攻疏勒，嚇得不敢西進，反而上書詆譭聯絡烏孫的計劃不可實行，誣陷班超不以國事為重，擁愛妻，抱愛子，作威於西域，樂不思歸。班超為避嫌疑，送妻子回國。章帝深知班超忠心為國，頒詔切責李邑，命其仍至疏勒受班超節制。班超為了顧全大局，遣李邑歸朝。這場人為的風波雖然平息，但聯合烏孫的計劃也被迫擱置下來。
元和元年（84年），朝廷又派司馬和恭等率八百人增援班超。在朝廷的支援下，班超決定征服莎車，確保南道的安全。班超調集疏勒與于闐兵從東西夾擊莎車，然而戰事進行極不順利，莎車以重利引誘疏勒王忠反叛，班超另立疏勒王府丞成大為疏勒王，徵發疏勒未反之人攻忠。半年後，康居出精兵救忠。班超遣使以重金賄賂康居王姻親月氏王，於是月氏王勸康居王罷兵，攜忠回國。疏勒叛亂雖然被平定，但莎車卻始終沒有被攻克。三年之後，忠一面秘密與龜茲商議，企圖借龜茲之力恢復王位；一面遣使回國，詐稱欲降，以試探班超的態度。班超也將計就計，佯稱允許其回國。等忠一回到疏勒，即被班超殺掉。此後，班超便完全控制了疏勒的局勢，再無後顧之憂，遂於章和元年（87年）再次發動征服莎車的戰役。班超調集於闐諸國兵二萬五千人，浩浩蕩蕩殺奔莎車；龜茲也集合北道溫宿、姑墨、尉頭諸國兵五萬多人來救莎車。雙方兵力相差懸殊，於是班超與于闐王商議，故意宣揚漢軍將西歸疏勒，于闐兵將東歸回國。龜茲王果然中計，自率一萬多人赴莎車之西，準備攔擊漢軍；溫宿王將八千騎赴莎車之東，準備阻擊于闐兵。二軍調動之後，班超突然對莎車兵營發動猛攻，莎車軍大亂，五千多人被斬首，莎車被迫投降，龜茲諸國見大勢已去，各自歸國。班超降服莎車，威震西域，從此南道暢通無阻。永元元年（89年），竇憲大破北匈奴，登燕然山，刻石銘功而還。第二年五月，竇憲遣副校尉閻磐擊敗北匈奴於伊吾，車師前後國歸降漢朝，為班超統一西域奠定了堅實的基礎。正當班超準備趁漢軍大敗北匈奴之機再次打通北道時，一個意外的情況發生了。
和帝永元二年（90年），一向與漢朝關係和睦的大月氏王以班超曾拒絕其與漢朝通婚的請求為由，遣副王謝率七萬大軍逾蔥嶺攻班超。班超麾下將士十分驚慌，但班超卻非常鎮定，曉諭部下說：“月氏兵雖多，但逾越蔥嶺遠道而來，糧食運輸必然困難。只要我們儲備充足的糧食，堅壁清野，不過十日，月氏大軍必然因乏糧而失敗。”果然不出班超所料，月氏大軍氣勢洶洶而來，受阻於班超陣前，久攻不下，四處擄掠又無所得，派往龜茲求援的使者又被班超遣人截殺，月氏大軍陷入糧盡的絕境。副王謝進退維谷，遣使向班超謝罪，請求網開一面，放其生還歸國。班超趁機與月氏重修舊好，放月氏大軍回國。為此月氏非常感激班超，年年遣使赴漢，與漢朝重新和好。
班超擊退大月氏的第二年（永元三年，91年）二月，竇憲遣耿夔擊北匈奴於金微
