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而李陵則兵敗身降。匈奴右賢王在擊退李廣利後，率數萬騎救車師，開陵侯見形勢不利，引兵而還。在一奪車師中，以漢軍的失敗而告終。
徵和三年（前90年），武帝遣李廣利、商丘成、馬通三將軍分出五原、西河、酒泉北擊匈奴。馬通率部隊將經過車師之北，武帝恐怕車師襲擊漢軍，又遣開陵侯率樓蘭、尉犁、危須等六國兵圍車師。此時匈奴自顧不暇，無法前往增援，車師王降服，臣屬於漢。在二奪車師中，漢軍征服了車師。
車師是匈奴在西域的重要基地，自然不肯輕易拱手讓出，特別是在昭帝元鳳四年（前77年），親匈奴的樓蘭王安歸被漢使傅介子刺殺後，安歸之弟尉屠耆被漢朝立為王，更其國名為鄯善，移都城於抒泥城（今新疆若羌），南道的門戶已經被漢朝牢固控制的情況下，車師對於匈奴就更為重要。元平元年（前74年），匈奴派遣四千騎兵前往車師屯田，車師又倒向匈奴，出兵與匈奴共侵烏孫。本始三年（前71年）春，宣帝應烏孫昆彌翁歸靡的請求，遣度遼將軍範明友等五將軍，十五萬騎，分道而出，北擊匈奴；又命校尉常惠持節監護烏孫兵五萬，從西方擊匈奴。屯田於車師的匈奴騎兵得知漢五路大軍齊出，烏孫兵即將西至，大驚失色，一鬨而散。在三奪車師中，車師復通於漢。
匈奴得知車師再次臣服於漢後大怒，命車師王遣太子軍宿入匈奴作為人質，軍宿不願入質於匈奴，逃歸其外祖父家焉耆，車師王於是改立烏貴為太子。烏貴繼承王位後，與匈奴聯姻，又倒向匈奴。地節二年（前68年），漢遣侍郎鄭吉率士卒屯田於渠犁，墾荒積穀，準備進攻車師。第二年秋收之後，鄭吉與校尉司馬熹發西域諸國兵萬餘人及屯田士卒一千五百人圍攻車師，車師王烏貴請求歸附。匈奴得知車師降漢，發兵攻擊，但被鄭吉與司馬熹擊退。鄭吉留下少許士卒守護車師王，自率大軍回渠犁田所。車師王唯恐匈奴復來被殺，棄國逃至烏孫，匈奴遂立車師王弟兜莫為王。兜莫不敢再居車師故地，於是率領殘餘部眾遷徙至博格多山北麓，設王治於務塗谷（今新疆奇台西南，車師後國王治）；鄭吉則發兵三百人於車師故地屯田，充實其地。在四奪車師中，車師分裂為前後二國（或稱前後二部）。
自從地節三年，鄭吉派遣三百士卒在車師故地屯田之後，匈奴不甘心失去土地肥沃的車師故地，虛閭權渠單于與眾大臣發誓要重新奪回車師，於是數發精銳騎兵襲擊屯田於車師的漢軍。圍繞著車師，漢匈展開了最為激烈的爭奪。元康元年（前65年），匈奴遣左、右奧韃王及左大將軍擊車師交河城，但未能攻下。就在車師紛爭之時，位於南道的莎車（王治今新疆莎車）又挑起事端。原莎車王的弟弟呼屠徵殺死漢朝所立的莎車王、烏孫公主（即解憂公主）子萬年，並殺漢使奚充國等人，揚言匈奴已攻陷車師，北道諸國皆屬匈奴，發兵攻劫南道，與南道諸國歃盟叛漢，南道從鄯善以西皆不通。此時鄭吉、司馬熹正在北道與匈奴爭奪車師，對南道莎車等國的叛亂則鞭長莫及。一時間南北二道俱亂，形勢極為嚴峻。此時衛候馮奉世正護送大宛使者從南道歸國，被阻於鄯善伊循城（今新疆若羌東北），遂與副使嚴昌商議，矯制發西域諸國兵，果斷西下平叛，攻陷莎車城（今新疆莎車），莎車王自殺，諸國悉平，漢朝重新控制了南道。南道雖然平定，北道車師局勢依舊緊張。元康二年五月，鄭吉率渠犁田卒一千五百餘人往救車師，結果被匈奴圍於交河城。鄭吉上書求救，請朝廷增派士卒援助。丞相魏相認為出兵車師道路遙遠，耗費太大，建議暫罷車師屯田。宣帝採納其議，命長羅侯常惠將張掖、酒泉騎兵解車師之圍，迎鄭吉及其士卒還渠犁，並盡遷車師國民，立原車師太子軍宿為車師王，放棄車師故地予匈奴。後鄭吉被任命為衛司馬，專護鄯善以西的南道。在五奪車師中，車師重新被匈奴控制。
匈奴雖然重新奪取車師，控制了北道，可是這一勝利並沒有維持多久。神爵二年（前60年，一說為三年），虛閭權渠單于病死，右賢王屠耆堂奪取單于之位，即握衍朐鞮單于，致使匈奴內部權力之爭更加激化。匈奴日逐王先賢撣因與單于爭權結怨，遂率其部眾數萬騎降漢，騎都尉鄭吉發兵迎之。日逐王的轄區在匈奴右部的南緣，與西域連界，統領西域的僮僕都尉即由日逐王所派。日逐王先賢撣降漢後，僮僕都尉從此罷廢，匈奴在西域的勢力徹底瓦解，漢軍兵不血刃，重佔車師。鄭吉因發兵迎降日逐王，破車師，威震西域，並護車師以西北道與鄯善以西南道，故稱為“都護”，設都護府於烏壘城（今新疆輪臺東北）。西域都護（或作都護西域）之設自鄭吉始，
