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大多不採用，因此楊諒很恨他。還京後，楊諒向楊堅夫婦哭訴，誹謗高熲差點殺了他。楊堅後了，心中更加不平。
不久，高熲因王世積涉嫌謀反事件遭到誣陷，被削去官職勒令歸家。楊堅聽聞高熲在家自比司馬懿，更是怒不可遏，將高熲貶為庶民。高熲被罷相是隋朝由盛轉衰的轉折點，也是隋朝政治的分水嶺，因為高熲被罷相後，隋朝開始出現各種問題和矛盾，國家政治逐漸混亂，經濟狀況開始惡化。
高熲被罷相一年後，太子楊勇被廢，晉王楊廣成了新太子。
公元604年，仁壽四年。楊堅在仁壽宮病亡，太子楊廣繼位，史稱隋煬帝。楊廣繼位後，朝野政局不穩，因高熲德高望重、朝野推服，楊廣便重新啟用了高熲。但高熲剛正不阿，面對楊廣的驕奢淫逸、紙醉金迷，高熲直言不諱地屢次勸諫，最終惹惱了楊廣。
公元607年，大業三年。有人向楊廣進讒言，楊廣下詔以“誹謗朝政”的罪名將高熲處死，高熲享年六十六歲。高熲死後，諸子全被髮配到了邊疆。
縱觀高熲的一生，他在，大隋盛；他亡，大隋衰。他有經國濟世的才能，也有以天下為己任的胸襟。他奇謀迭出、平南破北，是一位傑出的軍事家和謀略家。他舉賢薦能，修訂新法，改革制度，也是一位卓越的政治家和改革家。他為隋朝的統一和繁榮立下了汗馬功勞，被譽為真宰相，最終又因剛正不阿，直言不諱慘遭冤死。
可以說，高熲一生，是成也獨孤，敗也獨孤。
