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公元653年，唐永徽四年。長孫無忌主持審問房遺愛與高陽公主謀反之事。為免死罪，房遺愛效仿當年太子李承乾的衛士紇幹承基告密太子謀反一事，自稱與吳王李恪是同謀。先前，長孫無忌因阻攔李世民立吳王李恪為太子一事，與吳王李恪關係惡化，而吳王李恪平素名望較高，為人心所向，長孫無忌頗為忌恨他，一直都想找藉口誅滅李恪以斷絕眾望。房遺愛的口供便給了長孫無忌一個誅殺吳王李恪的藉口。
最終，李治下詔將房遺愛、薛萬徹、柴令武處斬，李元景、李恪、高陽公主、巴陵公主也一併被賜自盡。同時，因素來與江夏王李道宗不和，長孫無忌藉機打擊，將其流放到廣西象州。
公元655年，唐永徽六年。李治還是未聽從長孫無忌等人的勸諫，強行立武則天為後。武則天對長孫無忌在立後事情上不肯支援自己，懷恨在心。
公元659年，唐顯慶四年。武則天的親信許敬宗誣陷長孫無忌圖謀造反，李治便命許敬宗與侍中辛茂將一同審查此案。而後，李治在未親自找長孫無忌本人查問謀反之事的情況下，只是聽信許敬宗的誣陷不實之詞，便撤去了長孫無忌的官職爵位，並將他流放黔州，讓沿途州府發兵護送。同年七月，唐高宗令李積、許敬宗複審長孫無忌謀反案，許敬宗命其部下袁公瑜審訊長孫無忌，袁公瑜逼得長孫無忌自縊。長孫無忌死後，家產被抄沒，近支親屬都被流放嶺南為奴婢。
長孫無忌估計做夢都沒有想到，自己對唐王朝忠心耿耿一輩子，最終卻落得如此悽慘的下場。他更沒有想到，讓自己落得如此下場的，正是自己一直支援的親外甥唐高宗李治。長孫無忌的死，不僅是他個人的悲劇，更是唐朝政治的一場重大變革。隨著長孫無忌的離世，武則天的勢力進一步膨脹，唐朝的政治權力逐漸落入她的手中，為她日後稱帝奠定了基礎。
公元674年，唐上元元年。李治為長孫無忌平反，追復其官爵，陪葬於昭陵，趙國公的爵位由其曾孫長孫翼承襲。
縱觀長孫無忌的一生，充滿了傳奇色彩與悲劇性。他歷仕三朝，做宰相三十多年，既足智多謀，又有文武之才。他在唐朝的建立與初期發展過程中，憑藉自己的才華、智慧和忠誠，立下了赫赫戰功，做出了不可磨滅的貢獻。他在政治、法律、文化等多個領域的成就，對唐朝乃至整個中國歷史都產生了深遠的影響。他與唐太宗李世民之間的君臣佳話，也成為了封建王朝理想君臣關係的典範。他身為貴戚，權重而不專，對大唐皇室忠心耿耿，盡智盡力。然而，在權力的誘惑與政治鬥爭的漩渦中，他最終未能逃脫命運的捉弄，落得個機關算盡終成空的悽慘下場。
他的一生，與大唐的命運緊密相連，他的遭遇不僅反映出封建王朝政治的複雜性和殘酷性，也映照出了封建時代政治舞臺上的風雲變幻、人性的光輝與弱點以及歷史發展的曲折軌跡。
