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百世後”，此書必行。他認識到，他的觀點不能見穿於他所處的社會，然而這個社會需要如何改造才能承認他的觀點，在書中卻不著一字。在今天的讀者看來，他心目中的“千百世後”，皇帝仍然出席經筵，科場仍然根據官方所接受的歷史觀取士，則仍為一個矯飾的社會。
1601年初春，芝佛院被一場人為的火災燒得四大皆空。據說縱火者乃是當地官吏和縉紳所指使的無賴。這一案情的真相始終未能水落石出，但卻肯定與下面的一個重要情節有所關聯。
李贄在麻城的支持者梅家，是當地數一數二的大戶，家族中的代表人物梅國楨又正掌理西北軍事。梅國楨有一個孀居的女兒梅澹然曾拜李贄為師，梅家的其他女眷也和李贄有所接觸。這種超越習俗的行動，在當時男女授受不親的上層社會里，自然引起了眾人的側目而視。但是李贄對輿論不加理睬，反而毫無顧忌地對澹然和她的妯娌大加稱讚。他和她們往來通訊，探討學問。他著作中所提到的“澹然大師”、“澄然”、“明因”、“善因菩薩”等等，就是這幾位女士。他說：“梅澹然是出世丈夫，雖是女身，男子未易及之。”又說：“此間澹然固奇，善因、明因等又奇，真出世丈夫也。他在著作中，理直氣壯地辯解自己和她們的交往完全合於禮法，毫無”男女混雜“之嫌，但是又不倫不類地寫下了”山居野處，鹿系猶以為嬉，何況人乎“這些話。他把澹然比為觀世音，並把和這幾位女士談論佛學的文稿刊刻，題為《觀音問》。他還有一首題”繡佛精舍“的詩：”聞說澹然此日生，澹然此日卻為僧。僧寶世間猶時有，佛寶今看繡佛燈。可笑成男月上女，大驚小怪稱奇事。陡然不見舍利佛，男身衰隱知誰是？我勸世人莫浪猜，繡佛精舍是天台。天欲散花愁汝著，龍女成佛今又來！“
寫作這些詩文函件的時候，李贄已年近七十，而且不斷聲稱自己正直無邪，但是這些文字中所流露的挑戰性，無疑為流俗和輿論所不能容忍。反對者舉出十餘年前李贄狎妓和出入於孀婦臥室的情節，證明他的行止不端具有一貫性；對這種傷風敗俗的舉動，聖人之徒都應該嗚鼓而攻之。
事情還有更為深刻和錯綜的內容。李贄的這種行動，在當時的高階官僚看來，可以視為怪僻而不必和公共道德相聯絡。但下級地方官則不能漠然置之。因為他們負責基層的行政機構，和當地紳士密切配合，以傳統思想作為社會風氣的準則，教化子民。他們的考成也以此為根據。李贄的言行既然有關風化，也就是和官僚紳士的切身利益有關。然而如果把問題僅僅停留在這一點上，也還是皮相之談。因為對官僚紳士自己來說，行為不檢甚至涉及淫亂，本來是所在多有，毫不足怪。如果他們本人不事聲張，旁人也可以心照不宣。李贄究竟無邪還是有邪，可以放在一邊不管，關鍵在於他那毫無忌憚的態度。他公然把這些可以惹事生非的情節著為文字，而且刊刻流傳，這就等於對社會公開挑戰，其遭到還擊也為必然。而且，他的聲名愈大，挑戰性就愈強烈，地方官和紳士也愈不能容忍，對他進行懲罰已屬責無旁貸。這些人僱傭地痞打手焚燒芝佛院，行為可謂卑劣怯弱，但在他們自己看來，則屬於衛道。
這次事件已經早有前兆。5年之前，即1596年，有一位姓史的道臺就想驅逐李贄。僅僅因為李贄的朋友很多，而且大多是上層人物，這位道臺才不敢造次，只是放出風聲要對他依法處理。李贄對這種恐嚇置若罔聞，於是史道臺又聲稱芝佛院的建立沒有經過官方批准，理應拆毀，李贄答辯說，芝佛院的性質屬於私人佛堂，其建立“又是十方尊貴大人佈施俸金，蓋以供佛，為國祈福者”。答辯既合情合理，再加上知名人士從中疏通，這位道臺沒有再別生枝節，而李贄則自動作了一次長途旅行，離開麻城前後約計4年。他在山西訪劉東星，登長城，然後買舟由大運河南返，在南京刊刻《焚書》，1600年又回到芝佛院。這次招搖的旅行使當地官紳更為痛心疾首，而尤其糟糕的是，他居然在給梅澹然的信上說麻城是他的葬身之地。是可忍，孰不可忍，官紳們既想不出更好的辦法，只好一把火燒了他的棲身之地。事變發生以後，馬經綸聞訊從通州趕來迎接李贄北上，並且慷慨地供應他和隨從僧眾的生活所需，使李贄的生活得以保持原狀。在通州，也經常有朋友和仰慕者的拜訪和請益，因此生活並不寂寞。
在生命中的最後一年裡，他致力於《易經》的研究。因為這部書歷來被認為精微奧妙，在習慣上也是儒家學者一生最後的工作，其傳統肇始於孔子。李贄既已削髮為僧，他已經瞭解到，所謂“自己”只是無數因果迴圈
