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被女色掏空了身體，這一病就再也沒有起來，武宗一行匆匆回到京城，雖然太醫們盡心治療，可還是沒有挽回武宗的生命，數月之後，武宗病死於豹房，結束了他荒唐的一生。
由於武宗沒有子嗣，皇位不得不落於皇室旁系之手，孝宗一脈從此結束——
明世宗朱厚驄
明世宗朱厚驄，年號嘉靖，明代第11位皇帝。嘉靖皇帝並不是武宗的兒子，也不是孝宗的孫子。由於武宗荒淫，沒有留下子嗣，孝宗則是單傳，只有武宗一個孩子，因此，孝宗一脈到了武宗駕崩也就斷了香火，皇位繼承人就要從最近支的皇族中選出。孝宗的弟弟，成化皇帝的次子興王朱佑沅被確定為最近支的皇室，當時興王已經去世，因此就又他唯一的兒子朱厚驄來繼承皇位，他就是後來的嘉靖皇帝。
嘉靖皇帝即位之初就爆發了“議禮之爭”，也是明朝最著名的政治事件。早在嘉靖皇帝由藩邸進京的時候，未即位的嘉靖皇帝與朝臣們就迎接的禮儀發生了爭執，結果以朝臣的妥協告終，緊接著，嘉靖皇帝的生母進京，又發生了類似的事情，最後朝臣又做了讓步。
這兩件事可是說是議禮之爭的導火索，從嘉靖皇帝主觀來講，他從外藩即皇帝位，對朝廷的舊臣並不十分信任，而且他不希望以過繼給孝宗皇帝當養子的身份來入繼大統，因此他要求追封自己的親生父親為皇帝，這一點標榜尊崇先師孔子禮教的大臣門是無法同意的，眾大臣表現的空前團結，反對的奏章壓的世宗喘不過氣來，就在世宗準備讓步的時候，一個叫張璁的人站了出來，幫了嘉靖皇帝一個忙。他寫了一篇文章，為嘉靖皇帝追封自己的父母找了許多理論依據，而且引經據典批駁了群臣的觀點，嘉靖皇帝看後深受鼓舞，張璁也得以加官進爵，成為議禮派的首領。
朝中出現了議禮派與護禮派的對立，由於嘉靖皇帝的支援，議禮派的隊伍也在不斷擴大，雙方的鬥爭也日趨激烈，經過幾回合的你來我往，終於爆發了“血濺左順門”事件。由於議禮派逐漸佔據上風，護禮派群臣決定集體向皇帝進諫，於是包括九卿二十三人，翰林二十人，給事中二十一人，御使三十人等共二百餘人的龐大隊伍，集體跪在左順門外，哭聲，喊聲震天。嘉靖皇帝派人將為首的幾為大臣押入監獄，群臣情緒更加激憤，左順門前出現騷動，世宗皇帝殺心頓起，將一百三十四人逮捕，八十六人待罪，一時間錦衣衛從四面八方圍來，左順門前血跡斑斑。左順門事件以皇帝的勝利，護禮諸臣的失敗告終，透過這件事，嘉靖皇帝不僅實現了追封自己父親為皇帝的願望，而且樹立了新皇的威信，開始了他的專制統治。嘉靖統治時期的另一個重要事件就是“壬寅宮變”由於嘉靖皇帝崇通道教，好燒煉，求長生，因此凡是能夠延長壽命的方法他都喜歡嘗試，有人告訴嘉靖皇帝用每天早上的露水煉丹效果很好，可以長生，於是，嘉靖皇帝組織了許多宮女清早為他去採露，採露工作非常辛苦，宮女們實在忍受不了，決定殺死嘉靖皇帝。
一天清晨，宮女們趁嘉靖皇帝熟睡之時，潛入幹清宮，眾人按住嘉靖皇帝，用繩子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由於緊張宮女將繩子系成了死扣，怎麼也收不緊，一個宮女害怕起來，他跑出幹清宮呼救，方皇后馬上領人來救架，嘉靖皇帝大難不死，宮女們全部被捕，幾天後被凌遲處死。這就是震驚中國的“壬寅宮變”。嘉靖皇帝對道教的崇拜並沒有因此而減弱，他到處蒐羅方士，秘方，許多人因此而一步登天，許多文人也因為給嘉靖皇帝撰寫青詞，另外駐在邊關的兵卒一方面忍受不了將領們剋扣軍糧，另一方面厭惡了頻繁的戰鬥，因此經常爆發邊卒的叛亂。攪的明朝的北邊幾乎沒有安寧過。
與此相反東南沿海的抗倭鬥爭卻取得了決定性的勝利，湧現了像戚繼光、於大猷等著名抗倭將領，總督胡宗憲採取剿撫並重的辦法，幾乎徹底解決了長達百餘年倭寇問題。這也算嘉靖皇帝不多的功績吧。
時間流到了嘉靖皇帝生命的最後幾年，由於長期服用丹藥，嘉靖皇帝不光身體越來越差，而且脾氣越來越壞，許多大臣動輒被殺頭或廷杖，人人自危。嘉靖皇帝為了修煉，又大肆建造宮殿，國庫極度空虛。嘉靖四十五年十二月，嘉靖皇帝走完了他的人生道路，將皇位傳給了他的三子裕王朱載後——
明穆宗朱載後
明穆宗朱載後，年號，隆慶，世宗皇帝的三子，三十歲登基，是為明朝的第十二位皇帝。
朱載後可以說是明朝比較幸運的皇帝，在他統治期間，幾乎沒有爆發什麼重大的變故，他得以穩坐皇位六年。這與他的性
