古代百人百題詠扇詩鑑賞

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，朝中的奏議文告，也大多出自他的手筆。內中，也許是他與太子楊勇走得太近，在晉王楊廣出鎮揚州邀其為幕僚時，他借身體有病而婉拒，得罪了楊廣。故而在隋煬帝楊廣繼位時，他被削奪封爵、貶為桂州司馬。不久，隋帝罷州置郡，他被解職還鄉。

大業五年（609），各地反隋義軍風起雲湧，李百藥方被起用為魯郡（今山東兗州）臨泗府步兵校尉。三年後，在他48歲那一年，他奉旨率部戌守會稽，擊退了管崇領導的義軍，被授予建安郡丞。李百藥赴任途中，在烏程（今浙江吳興縣）遇上了武康（今浙江德清）豪強出身的吳興郡太守沈法興，勸他共謀大業，留下他為郡府府掾（幕僚）。接著，沈法興舉精兵六萬，攻據餘杭（今浙江餘杭）、毗陵（今江蘇常州）、丹陽（今江蘇丹陽）等十餘郡，自稱江南道大總管，進而又自封“梁王”，結果被東海（今山東棗莊）人、江淮義軍首領李子通所擊敗，投江自殺。李子通也很看重李百藥的文才，將他拉入了自己與杜伏威（山東章丘農民）組合起來的江南義軍，任命他為內史侍郎、國子祭酒。但不久，杜伏威火併了李子通的部屬，成為割據江南的義軍首領。他也留下李百藥，封為行臺考功郎中（今組織部長）。隋末，唐王李淵父子舉兵反隋，派出使臣招降杜伏威；李百藥認為李淵統一天下乃是大勢所趨，力勸杜伏威投靠唐王；杜伏威聽其勸告，讓他與行臺僕射輔公祏一起留守江南。但是，杜伏威渡江至歷陽（今安徽和縣），狐疑之中突生悔意，急命人賜石灰酒與李百藥，欲置其於死地。不料李百藥喝下石灰酒，反而治好了多年的頑症。杜伏威二次具書給輔公祏，令其殺掉李百藥。其時，杜伏威的養子王雄誕與輔公祏，都反對杜伏威接受唐王