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位於洛陽南面的江陵，地理位置特殊。緊靠長江和雲夢澤，是解決益州劉璋勢力和江東孫堅勢力的關鍵。此時的大漢帝國，人口的主要聚集區在中原和幽、冀兩州，江陵向南的半壁江山在漢人心目中還屬於蠻荒之地，因此劉和把江陵定義為第二個薊城，也就是未來大漢重點建設和發展的重鎮，引領南方諸州發展的橋頭堡。
洛陽作為大漢的京城，自然是名副其實的政治中心，而其他四座由朝廷直接管轄的市則按照分工各有側重。這樣的規劃部署不僅避免了京城日後的迅速膨脹，同時也能形成輻射作用，使得每一座副都能帶動周邊數州的發展。
建安十六年，朝廷最後一次派人前往江東勸說孫堅。讓孫堅交出手中兵權，像劉表一樣前往京城為官，孫堅本人同意了朝廷的安排，但他的兒子孫策和孫權卻想依靠長江天險再做最後一搏。劉和於是給趙雲和太史慈同時下令。讓他們出手教訓一下江東孫家的兩隻虎崽子。
趙雲接到劉和的命令之後，讓黃忠和魏延分別鎮守江陵和襄陽，他本人則親率十五萬大軍從江夏方向攻入江東。太史慈接到命令之後。派出一支浩蕩的水師從海路抵達吳郡，在吳郡太守陳登的協助下向孫堅父子盤踞的建業發起猛攻。
眼見兩路大軍東西夾擊而來，孫策於是帶兵向西阻截趙雲，孫權率軍向東迎擊太史慈。
雖然江東多才俊，孫策身邊有軍師周瑜出謀劃策，孫權身邊也有軍師陸遜運籌帷幄，奈何他們面對的是大漢最為精銳的軍隊，在兵力明顯處於弱勢的情況下，根本就無法阻擋趙雲和太史慈的聯手攻擊。
當此時，趙雲的帳前有徐庶、荀攸、龐統和蒯良等軍師負責參謀，而太史慈的帳前也有賈詡、李儒、程昱和劉曄等軍師進行劃策，江東勢力無論是拼智力還是拼武力，都不是中央軍的對手。
像荀攸、程昱和劉曄等謀士，本為曹操幕僚，如今皆為劉和所用。他們之所以改換陣營，卻跟一樁舊案有關。原來，當年昌邑被破時，曹操飲下的並非毒酒，而是華佗特製的一種可以讓人昏睡數日的藥酒，等到障眼法演完之後，曹操和他幾個年幼的兒子被劉和秘密送至薊城，看管了起來。原屬於曹操的部下後來暗中得知曹操並沒有死之後，在心理上也就不覺得投靠劉和有多麼難為情，畢竟曹操還在，如今沒有了實權，總不好再耽誤大家的前途。
建安十七年夏，江東平復，孫堅父子被趙雲和太史慈收拾服帖，交出了手中兵權，離開江東。
建安十八年春，李傕病重，在他臨死之前，調動軍隊先解決了郭汜，然後向朝廷上書，請求朝廷饒恕他在中平年間犯下的罪過。劉和動用了大元帥的特赦權力，免除李傕家族的罪行，准許李傕死後葬於關中李氏墳冢。李傕死後，朝廷任命張既出任隴州牧，隴右之地盡數歸心。
建安十九年春，徐晃接替張郃出任東北行營都督，張郃與張遼共同率軍向西攻入涼州，對馬騰和韓遂用兵。馬騰見朝廷大軍來勢兇猛，於是請降，韓遂則向西撤退。張遼率軍一路勢如破竹，將韓遂所部趕至西域，涼州於是宣告完全歸於中央朝廷。
建安二十年夏，朝廷從關中和南陽同時出兵漢中，用了半年時間剿滅了叛軍在漢中一帶的袁尚勢力。
建安二十一年，朝廷兵分三路攻打益州，其中張遼率軍從隴右攻打益州陰平道，魏延率軍從漢中攻打益州葭萌關，趙雲從秭歸率軍攻打魚復城。
建安二十二年，張遼首先攻破陰平。由此向南直攻蜀中。隨後，魏延和趙雲也相繼攻破葭萌關和魚復城，益州再無屏障。
建安二十二年冬，劉璋率眾從成都城內走出來向圍城的三路大軍乞降，益州北部終於歸於中央朝廷的統治。
建安二十三年，朝廷任命大將趙雲為西南總督，調秦州牧朱皓出任益州牧。
同一年，朝廷重新劃分南方各州的行政區劃，將荊州、揚州、交州和益州四州重新規劃為鄂州、楚州、徽州、杭州、福州、廣州、貴州、益州、雲州、夷州、南州等十一州。
趙雲主政西南之後，嚴格執行劉和制定的民族同化政策。一方面派出軍隊對盤踞在西南山區的各部族進行武力震懾，一面扶持親漢的部族發展壯大，同時派出眾多的傳教信徒深入西南地區傳教佈道，感化西南山區的蠻夷百姓。
建安二十四年，朝廷任命張遼為徵西大將軍，孫禮、郝昭為副，龐統、法正為左右軍師，率領十萬精銳騎兵西出玉門關，收復西域長史府。
建安二十六年。逃往西域的袁譚勢力為張遼所破，西域諸國重回大漢懷
