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聯合軍事會議一樣：蘇聯和日本在一九四一年四月簽訂了《中立條約》。斯大林不願與日本關係惡化，以免腹背受敵（日本和德國東西夾攻蘇聯）。這樣，斯大林不願跟蔣介石坐在一起，以免過分刺激日本。於是，羅斯福只得採取非常特殊又非常巧妙的辦法：羅斯福、丘吉爾先和蔣介石在開羅會談，然後，再由羅斯福、丘吉爾和斯大林在德黑蘭會談。也就是說，把“四巨頭”會談拆成兩次不同的“三巨頭”會談，避免了斯大林和蔣介石坐在一起。
一九四三年十一月十七日，那位令蔣介石頭痛不已的參謀長史迪威從重慶飛往開羅。
翌日，蔣介石偕夫人宋美齡離開重慶飛往開羅。
開羅西南郊豪華的米那赫斯飯店，一下子成了貴賓雲集之處。飯店的總統房裡，分別住著羅斯福、丘吉爾和蔣介石。從視窗便可遠眺著名的胡夫金字塔。美、英、中三國高階官員們也住在這家飯店，以至於“浴室都緊張起來了”。四周，英國駐紮重兵保護。一門門高射炮，高翹著炮筒，日夜監視著天空。這下子，蔣介石真的成了世界政壇巨頭，而宋美齡則以中國第一夫人的身份，以幹練的才華、優雅的風姿、嫻熟的英語，周旋於巨頭之間。蔣介石夫婦在開羅，正處於政治生涯的巔峰。一幀歷史性的照片，成了開羅會議的縮影：羅斯福穿著深色西裝，卻敞著襯衫領子，沒有系領帶；丘吉爾一身白西裝，足登一雙白皮鞋，領帶系得整整齊齊；蔣介石一身戎裝，戴白手套，拿著大蓋帽；宋美齡則一身黑旗袍，加一件白色短外套。
蔣介石、羅斯福、丘吉爾在開羅，簽訂了中、美、英三國《開羅宣言》。
羅斯福在和蔣介石的交談中，再三表示：美國不希望陷入中國內戰的陷阱，要求蔣介石能與延安“共產黨人組成一個聯合政府”，以求聯合起來共同抗日。
蔣介石和宋美齡於十一月二十七日離開開羅。翌日，羅斯福、丘吉爾便和斯大林在德黑蘭會晤。斯大林對《開羅宣言》表示同意。於是，十二月一日，《開羅宣言》正式發表。
蔣介石開羅歸來，春風滿面。確實，開羅之行，不僅提高了蔣介石的國際地位，也提高了中國的國際地位。中國由此爭得“四強”之一的地位，為後來中國成為聯合國常務理事國打下了基礎。就這一點來說，蔣介石為提高中國的國際地位做了好事。
開羅會議是在世界反法西斯戰爭勝利的前夕召開的。進入一九四四年，世界形勢大變：美國部隊在日本控制下的塞班島、菲律賓等地登陸，日軍在太平洋戰爭中連連敗北。日本東條英機內閣不得不因戰爭失利而下臺，繼任的小磯內閣也處於四面楚歌之中。
英、美部隊於這年六月在法國北部諾曼底登陸，開闢了歐洲第二戰場。
八月二十五日，法國首都巴黎光復。蘇軍則重創德軍，把他們趕出了國土，並長驅直入波蘭、羅馬尼亞、保加利亞、匈牙利、南斯拉夫。九月，蘇軍攻入德國。
在中國，日軍卻為了打通中國大陸交通線，在河南、湖南、廣西發動大規模的進攻，即豫湘桂戰役爆發——這只是日軍的垂死掙扎。中國抗日戰爭的勝利，已是指日可待了。不過，蔣介石跟史迪威的矛盾，卻日益白熱化。史迪威認為蔣介石這顆“花生”以及那“一籃子花生”都不行，太無能。中國軍隊必須由他全權指揮。蔣介石豈能容忍這美國佬如此放肆？！一個參謀長，怎麼可以不把統帥放在眼裡？！史迪威甚至在回國述職時對羅斯福總統說：“不管這‘花生’是否同意，假如不在中國的最高指揮權上做點文章，我們就白費勁了。”羅斯福總統對史迪威持支援態度，這使蔣介石極為不快。其實，不光是史迪威如此，就連一九四四年六月來華訪問的美國副總統華來士也向羅斯福報告：“蔣充其量只是一個短期可以依靠的人物。人們不相信他具有治理戰後中國的智慧或政治力量。”羅斯福再度重申了他在開羅會議時對蔣介石說過的話，希望國共合作。羅斯福託華來士向蔣介石轉告：國共兩黨黨員終究都是中國人，是朋友。朋友之間總有可以商量的餘地。如果雙方不能夠一致，可以找一個朋友來調解。他可以“充當那個朋友”。
羅斯福的話，使蔣介石不悅。
羅斯福總統在一九四四年七月六日、九月十八日，兩度給蔣介石發電報，告知他要把史迪威晉升為上將，而且“使他在你的直接指揮下統率所有中國軍隊和美國軍隊”。九月十九日，在接到羅斯福的第二次電報時，史迪威在給他夫人的信中得意洋洋地寫道：“我用魚叉，對準小人物，猛地刺去，刺了個透心涼！”蔣介石則在當天的日記
