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謨繼任，禮部尚書久已成為翰林官進身之階，學謨偏偏不是翰林，當時不免引起一些驚訝，不久也平息下去。九年四月兵部尚書方逢時致仕，由薊遼總督梁夢龍繼任，遵守本兵、邊鎮互調的原則。
不幸在各方協調的中間，居正病了。這是萬曆九年九月的事。神宗聽到，特遣御醫診視。居正上疏謝恩，並請給假調理。他說：臣自入夏以來，因體弱過勞，內傷氣血，外冒盛暑，以致積熱伏於腸胃，流為下部熱症，又多服涼藥，反令脾胃受傷，飲食減少，四肢無力，立秋以後，轉更增劇。自以身當重任，一向勉強支援，又恐驚動聖心，未敢具奏調理，乃蒙宸衷曲軫，特遣御醫診視，傳奉溫綸，飲以良劑。念臣狗馬微軀，不自愛慎，以上貽君父之憂，沐此鴻恩，捐糜難報。但臣自察病原，似非藥餌能療，惟澄心息慮，謝事靜攝，庶或可痊，仍乞聖慈垂憫，特賜旬月假限，暫解閣務，俾得專意調理。倘獲就痊，臣即勉赴供職，不敢久曠，臣不勝感激懇祈之至。（奏疏十《患病謝遣醫並乞假調理疏》）
神宗得疏以後，一面派文書官太監孫斌，到居正私宅視疾，並賜鮮豬一口、鮮羊一腔、甜醬瓜、茄、白米二石、酒十瓶：一面又下聖旨，“宜慎加調攝，不妨兼理閣務，痊可即出，副朕眷懷。”所謂“不妨兼理閣務”，指在宅辦公而言，居正這一次小病，固是如此，後來大病的時候，還是如此。直到居正昏沉的當中，他始終沒有放棄政權。
居正病勢稍退，皇上底手諭到了：
諭張少師：朕數日不見先生，聞調理將痊可，茲賜銀八十兩、蟒衣一襲，用示眷念，先生其欽承之。月初新涼，可進閣矣。（見奏疏十《謝聖諭存問並賜銀兩等物疏》）
居正復疏自言，“仰惟天光薦被，宸眷郅隆，非臣捐軀隕首，所能報答，亦非敝楮殫毫，所能宣謝，惟有鏤之肺腑，傳之子孫，期世為犬馬，圖效驅馳而已。”經過幾天調攝以後，居正還沒有銷假，神宗再派文書官邱得用視疾，促其進見，又賜銀八寶四十兩、甜食、乾點心各一盒。居正續假五、六日，又說：“臣養痾旅邸，倏已再旬，雖違遠天顏，曠離官守，而犬馬依戀之心，無時無刻，不在皇上左右。”（同卷《謝遣中使趣召並賜銀八寶等物》）
居正對於神宗，固然在奏疏中，充滿依戀的感情，但是居正委實願意退休，五十七歲的人了，體力逐日衰耗，國事已經到了可以放手的階段，為什麼要戀位？居正也曾論到趙廣漢、蓋寬饒、韓延壽、楊惲這一群人底命運：趙、蓋、韓、楊之死，史以為漢宣寡恩，然四子實有取禍之道。蓋坤道貴順，文王有庇民之大德，有事君之小心，故日“為人臣，止於敬也。”四臣者，論其行能，可為絕異，而皆剛傲無禮，好氣凌上，使人主積不能堪，殺身之禍，實其自取。以伯鯀之才，惟傲狠方命，雖舜之至德，亦不能容，況漢宣乎？易日：“坤道其順乎。”承天而時行，畢志竭力，以濟公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，順也。險夷閒劇，惟上之命，而不敢有一毫揀擇趨避之意，順也。內有轉移之巧，而外無匡救之名，順也。怨讟任之於己，美名歸之於上，順也。功蓋宇宙，而下節愈恭，順也。身都寵極，而執卑自牧，順也。然是道也，事明主易，事中主難；事長君易，事幼君難。（文集十一《雜著》）
居正《雜著》隱指時事的不止一篇，這是指的什麼？是指他自己麼？居正事君當然不是趙、蓋、韓、楊底剛狠，但是居正威權震主，也不是趙、蓋、韓、楊可以同日而語。趙、蓋、韓、楊不過是態度底不遜，居正便是權勢底衝突。坤道其順，居正列舉六端，相信自己已經做到，但是“事中主難”，“事幼君難”，居正對於自己底困難，又何嘗不清楚？從萬曆八年起，他決定致仕，但是當時的環境，不容致仕。最痛心的，是造成這個環境的，只是居正自己。“人之生也，固若是芒乎！”以莊子·齊物論》）這才是人生底悲劇。
在書牘中，居正也留下幾封信，透露他底心境：
賤體入夏即病，荏苒數月，殊覺委頓。今雖眠食稍復，然病根未除，緣弱質譾才，久負重任，筋力既竭，而鞭策不已，遂致顛蹶耳。頃欲藉此乞骸，而主上先覺此意，頻遣中使，薦賜寵問，又促令早出視事，使僕無所啟齒。不得已，黽勉趨朝，擬俟來年皇儲誕慶，當果此願耳。（書牘十三《答司馬王鑑川言抱恙勉留》）
賤體以勞致病，入夏至今，尚末全愈，乞歸不得，益覺委頓，擬來歲皇儲誕後，當決計乞骸，或得與公相從於衡湘煙水間也。（同卷《答耿楚侗》）
賤體近日，始覺稍愈。十年
