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張居正以父喪去位，帝手詔慰留之。吳中行、趙用賢、艾穆、沈思孝、鄒元標等，交章劾居正忘親貪位。居正大怒。上俱杖謫之。居正在喪次，凡閣中事，令吏齎奏，就擬處分，手詔稱元輔，稱太師，稱先生，慰諭甚至。六年五月，帝始冠。三月，立妃王氏為後。十年六月，大學士張居正卒。上震悼輟朝，遣司禮太監張誠監護喪事，賜賻甚厚。兩宮太后及中宮，俱賜金幣。賜祭十六壇，贈上柱國，諡文忠。未幾，廢司禮監馮保南京閒住，馮保每裁抑中貴，毋與朝政，內侍多怨之；又每輔上以正，上亦恨之，故坐貶。
時潞王婚禮，所需珠寶未備，太后以為言，上曰：“辦此不難，年來廷臣無恥，盡獻張、馮二家耳。”於是御史羊可立追論居正罪惡。一時攻之者銳氣不可解。詔奪張居正封誥贈諡，籍沒其家。家財不甚豐，株連頗多，荊州騷動。其長子敬修不勝刑，自縊死。其弟張居易，次子張嗣修，及張順、張書等，俱發煙瘴地面充軍。刑部尚書潘季馴上言：“居正家產奉旨抄沒，國法已正，眾憤已平。但其八旬老母衣食不周，子孫死亡相繼，殊失罪人不孥之意。”上惻然，乃詔有司保全之。自是大臣無敢實心任事者矣。以申時行、王錫爵入閣辦事，天下亦治。及張位秉政，奸人史錦、王君錫等請開礦。二十四年冬，張位以為天地自然之利可益國，無病民，採之便，於是遣太監張忠往山西，曹金往兩浙，趙欽往陝西，魯坤往河南，一時各遣內官四出開礦。編富民為礦頭，而礦實無銀，勒民間納銀以代稅，違者即破其家。遣內監採木於川、貴、湖廣間，又遣內監開皇店於各處。又命內監採珠於廣州，兼徵市舶，又設福建市舶，又命採雲南大理石。諸內監各處肆虐，民不堪命。臨清民變，毆稅使馬堂幾死。稅監陳奉勒居民黃金，拷及婦人，並拘鍾祥知縣鄒堯弼，遠近大震。武昌民變，逐陳奉。奉匿楚府中，從執奉左右六人投之江。有旨降知府、知縣為民。太監孫隆採稅浙江，駐蘇州，激變市人，饑民倡義，殺其委官七人。
撫按詰亂民有葛成者，獨引服，不及其餘，下獄論死。雲南礦務太監楊榮，恣行威福，杖斃數千人。榜掠指揮樊高明等，指揮賀世勳、韓光大倡眾殺榮，焚其署，徒眾輜重皆為灰燼。事聞上，怒不食，曰：“榮不足惜，何紀綱頓廢至此。”於是世勳下獄死，光大戍邊。御史況上進、王立賢，給事中楊應文、包見捷、田大益，刑部侍郎呂坤，禮部侍郎馮琦、郭正域，戶部尚書趙世卿，輔臣朱賡，皆上章極言礦使之為害。勿聽。鳳陽巡撫李三才上疏，言：“礦稅繁興，萬民失業，千里之區，中使四布；加以無賴亡命，附翼虎狼，沿途掘墳，得財方止。姦淫子女，侮官虐民，聖心安乎？不安乎？試觀朝廷有如此政令，天下有如此景象而不亂者哉？”不報。
歷來朝鮮國（即高麗國）與遼東接壤，輿地六千里，饒庶有華風，時國王李日公，湎於酒，而倭酋關白平秀吉、起人奴篡立，以梟雄據六十六州。倭酋，即日本，關白，猶華言宰相也。
平秀吉聞朝鮮馳備，遂攻陷之。李日公奔遼東求救，上以其修貢謹，遣總兵祖承訓率兵渡鴨綠江援之。攻平壤，失利。上覆遣宋應昌為經略，李如松為大將，援之，遂敗倭酋於平壤，而明師精銳亦多喪。會倭酋遣使請朝貢，於是群議急圖休息，遂撤兵還。朝廷以李宗城充正使，楊方亨為副使。封日本平秀吉為王。宗城經行之處，在在索賂，次對馬島，太守義智飾美女更番納行幄中，宗城安之。宗城聞義智妻美，必欲淫之。義智大怒，誑其左右曰：“倭將有變。”宗城懼，遂棄璽書逃回。事聞，下宗城於獄，乃改楊方亨為正使，沈惟敬為副使。倭酋復攻陷朝鮮，上覆命邢玠為經略，楊鎬為經理，以麻貴、劉綎為將軍討之。凡三年，平秀吉死，倭酋陸續遁歸。麻貴、劉綎等分道進兵追擊，破之，擒乎秀、政平、正成等。二十六年，南海遂平。
二十七年，四川播州宣慰司楊應龍（即北宋揚業後也） ，置關據險，劫掠州縣，令諸苗對父奸女，面夫淫妻，或令婦女裸體高臥，用團頭箭射中其陰，以為樂；或燒蛇入婦女陰中，使之號叫踴跳，以至人蛇俱斃。蜀臣奏聞，上命將軍劉綎等發兵討之。劉綎率將士，分道並進。應龍子楊朝棟，統苗兵數萬迎敵，官軍夾攻，大敗之，退守關險。劉綎從間道攀援直入婁山關，營火燭天。應龍大懼，遂同二愛妾闔室縊死。擒其妻子，獻俘闕下，遂以其地為遵義、平越二府。時有姚安知府李贄，寄居麻城，謂大道不分男女，作觀音問，引誘士人妻女歸教，用邪術掩人耳目，詭言入房中傳道，白日行淫。詔逮繫獄，贄自經死。又有鳳陽人劉天敘，與其黨抬一小
