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幹出這樣的事情，活著真難受啊。”言畢，從坐椅上自投於地，拔出佩刀想自殺。
長孫無忌等驚懼至極，爭上前去扶擁抱持，並奪過佩刀遞給太宗的兒子晉王李治。解勸半晌，三大臣問太宗想要立誰為儲君。“我想立晉王。”太宗答道。
晉王李治是李世民第九個兒子，依照次序還真輪不到他。長孫無忌心中大喜，因為李治是他親外甥，馬上就表態：“敬聽陛下詔命！如有異議者，請允許為臣我為陛下斬之！”
太宗對李治說：“你舅舅已經同意你當太子了，應該拜謝啊。”晉王李治連忙跪倒在地，連連拜謝元舅的提舉。李世民還有些不放心，就問：“既然幾位和朕意見相同，不知外間物論何如？”長孫無忌跪地應對說：“晉王仁孝，天下歸心。陛下如果不信，可以召問百官，肯定眾口一辭推舉，否則，為臣我負陛下萬死！”（此話實出讓親外甥繼位的私心。李治日後寵幸太宗用過的才人武氏，連唐家江山差點丟掉，不孝；殺掉長孫無忌等大臣，不仁；）由此，太宗建儲之議遂定。日後，太宗也還想另立他所喜愛的吳王李恪為太子，長孫無忌力爭，鑑於他是當朝貴臣，又忠貞正真，太宗也不得不從，並親口表示：“（長孫無忌）雖統兵攻戰非其所長，但他善避嫌疑，應對敏捷，自古無比。”
貞觀二十三年（公元649年），李世民病重，彌留之際，他單獨召見長孫無忌和中書令褚遂良兩人受遺詔輔政，並對褚遂良說：“無忌盡忠於我。我有天下，多是此人之力。你輔政後，不要讓讒毀之徒陷害無忌，否則，你就不是我李家忠臣。”
高宗李治即位後，當年親舅推舉之景猶然在目，自然心中懷有萬分感謝之情，馬上進拜長孫無忌為太尉，兼揚州都督，仍知尚書及二省事。長孫無忌也竭盡忠忱，數進良諫，高宗無不優納。
高宗作太子時，入侍太宗，看見時為太宗才人的武媚娘，心旌搖盪。雖然也好色，李治畢竟和楊廣不一樣，老爹還沒嚥氣就撲過去摟著父皇的愛妃求歡。太宗崩後，按規矩武才人應落髮為尼。高宗以上香為名，於寺廟見到武才人，兩人泣下如雨（不知是睹佳人思亡父，還是大喜成悲）。
當時，高宗的王皇后沒有孩子，蕭淑妃有寵。王皇后聽說此訊息馬上令武才人留起頭髮，勸高宗納武才人為後宮，目的想奪蕭妃專寵。沒料到的是，武氏巧慧異常，不久就大受高宗寵幸，獲封為昭儀，王后、蕭妃一齊被冷落，此時二人連手再想扳倒武昭儀，卻是永不能夠的事情。
雖然王皇后失寵，畢竟結髮之妻，高宗並沒有廢后之意。不久武昭儀生下一個女兒，王皇后見了心中真的十分憐愛，抱在懷中逗弄，然後離開。武昭儀暗中潛入，活活掐死自己的親生女兒，然後等高宗看視時大哭大鬧，陷害說王皇后弄死了小公主（武后之毒，歷代罕有）。高宗勃然大怒，立馬起了廢掉王后的心。由於皇后母儀天下，高宗自己還真做不了主，便首先從巴結自己的親舅入手。
永徽五年（公元654年），高宗和武昭儀親自臨幸長孫無忌家，面見三個表兄弟（長孫無忌寵姬所生的三個小兒子），並當時就封三個小孩為朝散大夫。他還讓宮廷畫師為長孫無忌畫像，御筆親題畫贊，稱頌這位元舅的“定策之功。”臨來時，又帶十車金寶繒錦以賜這位老舅。笑語之間，高宗假裝提起王皇后無子的話題，想要老舅接這個話茬，順竿就講起換皇后的事情。長孫無忌心知肚明，不為所動，繞過話頭講起別的事情，弄得皇帝和武昭儀很沒趣，悻悻而去。
武昭儀後來又讓親媽楊氏多次上門，假裝和長孫無忌老婆拉家常，祈求太尉答應高宗廢舊立新的要求，都被無忌駁回。禮部尚書許敬宗是個馬屁精，多次勸說長孫無忌給皇上個面子，對這位下屬，無忌“厲色折之”，痛斥不已。
無奈之下，高宗和武昭儀也撕破臉皮，誣稱王皇后巫祝厭勝，召集長孫無忌、李勣、于志寧、褚遂良四人入內殿。入殿之前，褚遂良對長孫無忌和李世勣說：“今日聖上召見，肯定是立後之事，上意已決，逆之必死。太尉元舅，司空功臣，不能讓皇上蒙受殺害元舅和功臣的汙名。我褚遂良出身布衣，備位輔政，受太宗託之恩，當以死爭之！”臨行，李世勣比較世故，稱自己有病沒有去。
到內殿後，高宗直截了當地說：“皇后無子，武昭儀有子，現在要立昭儀為皇后，怎麼樣？”褚遂良接過話：“皇后出身名門，是太宗皇帝為陛下所娶。先帝臨崩，拉著我的手說：‘朕佳兒佳婦，今以付卿’。陛下您當時在場，言猶在耳。皇后沒有過錯，怎能輕廢！”高宗一時語塞。轉天，
