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當然，殺父之仇可忘，受枉之仇必報。尚可喜抓住一次機會，率軍攻上皮島，終於抓住並殺掉了與他有過節的明朝大將沈世魁。日後，多爾袞入關首戰山海關，尚可喜也屬“功勳卓著”之輩，為滿州主子盡心盡力。
1649年底，尚可喜派手下大將粟養志忽然出兵，在南雄大敗明軍，屠城後，攻陷韶州。清軍倍道兼程，直撲廣州。其間，英德、清遠、從化等地相繼失陷。
1650年二月初，清軍到達廣州後，在白雲山依山結營。堅守廣州的南明將領，是從前李成棟的副手杜永和將軍。
對於清軍來犯，杜永和準備很充分，不僅在城周廣佈炮臺，他還派人圍城掘河三道，使河水和海水相通，只在廣州城西北面留出陸地，使得廣州呈易守難攻之勢。
尚可喜多次招降，杜永和不從。
守城的南明軍隊誓死抵抗，廣州城內人民不分男女老幼，全部加入守城戰鬥。見廣州難以猝撥，尚可喜與耿繼茂分為兩部，分為兩大進攻部分，準備持久圍城，在打消耗戰的同時，時刻尋找機會破城。他們四處抓擄百姓，強迫當地人民為清軍挖壕修壘。
廣州守城戰，持續達十月之久。清軍拼死衝鋒，南明軍奮死守衛，雙方拉鋸一樣相互攻殺，士兵、平民死傷數萬，加之溽暑疾疫，城內城外死屍成堆。
由於廣州城高壁堅，清軍久攻不下。
膠著期間，把守西門的明將範承恩降清，開門納敵，終於使南明守軍前功盡棄。這位奸賊，本為淮安胥吏出身，亂世掄槍，混上個將爺當，實則無文韜，缺武略，草包一個，在軍中一直為人所輕。大凡沒有本事的人，自尊心還特強，對別人的評價十分敏感。一日，城中諸將為永曆帝祝壽，廣州主將杜永和酒喝多了些，笑罵範承恩是“草包”。就為這兩個字，範承恩報復，暗中向清朝投降，廣州城最終為清軍所克。
範承恩不僅與清軍約降開城門，他還率自己人掘開炮臺之外用以作掩護的水堰，使得清軍能迅速攻入戰略制高點。
尚可喜很有演戲天才，他在命令士兵抱草填水窪涉進後，親自指揮親兵用長斧砍開外柵。臨進攻的時候，他脫去甲冑，擺出要身先士卒率先登城的樣子。
其手下親兵泣諫，幾個人死死抱住這位“王爺”，不要他先上。
尚可喜忽地一聲抽出腰刀，做自刎狀，大喝：“士兵攻城不上，你們又不讓我上，讓我如何對得起大清皇上，我今天就死在這裡吧！”
眾親將聽話聽聲，皆嗷然奮起，掉頭往城疾奔當肉盾，率清兵冒死登城。
南明軍勇武非常，拼死捍衛城池。由於叛徒範承恩開西門，又有清軍新調來的紅夷大炮轟崩數十丈城牆，守軍終於不支。
經過半天肉搏之後，近萬明軍被殺，墮入海中淹死的明軍幾近兩、三萬人。
木棉花開血樣紅（2）
見城已破，杜永和只得登船逃走（此人最後在瓊州降清，沒能善始善終）。
廣州城陷，準確日期為1650年十一月三日。
攻入廣州後，大漢奸尚可喜怒極，下令屠城。根據各種史料和筆記，可推算出清軍在廣州城內殺二十多萬（不是筆記《橡坪詩話》說的六十多萬），血流成渠，積屍成山。廣州方園四十里，最終被殺得僅剩七人（《廣州城坊志》，黃佛頤）。
當時在中國的義大利傳教士衛匡國（Martin Martini）著有《韃靼戰紀》，他這樣記載廣州大屠殺：“他們（清軍）不論男女老幼，一律殘酷殺死，士兵們揮刀高喊：‘殺！殺！殺死這些反叛的蠻子’……最後，他們在12月6日發出佈告，宣佈封刀。除去攻城期間死掉的人以外，他們已經屠殺了十萬人。”
衛匡國所估之數，只是他眼見耳聞的一個數字。廣州周圍地區被殺的居民，數目遠遠不止這些。
值得一提的是，浴血奮戰的南明將士中，還有不少信仰伊斯蘭教的“達官兵”。“達官兵”最早是明初歸附明朝的元朝殘軍，其中包括蒙古人、色目人等少數民族。由於其間回回人眾多，明朝官方檔案就以“達”或“韃”，稱之為“達人”、“達官兵”、“土達”等。死於廣州城守最有名的三位回族將領，是羽鳳麒、馬承祖和之浮這三個人，他們被稱為“教門三忠”。為此，明朝遣民詩人陳恭尹曾寫詩，專門頌讚為大明死難的羽鳳麟：
天方為教本堅剛，受命先朝衛五羊。生死只殉城下土，姓名不愧羽林郎。血流大地終成碧，骨化飛塵久亦香。世祿幾家能矢報，為君歌此問蒼茫。
