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“陰謀下毒”的罪名，將王皇后和蕭淑妃廢為庶人，並加囚禁，她們的父母、兄弟等也被削爵免官，流放嶺南。七天以後，唐高宗再次下詔，將武則天立為皇后。與此同時，又將反對最力的宰相褚遂良貶為外州都督。
十一月初，武則天又派人將正被囚禁的廢后王氏和蕭淑妃各打一百棍杖，並割去手、足，投入酒甕之中，還氣憤不過地說：“讓這兩個潑婦的骨頭醉死酒中。”王、蕭二人在酒甕中哭喊了幾天幾夜，才氣絕而死。臨死以前，蕭淑妃大聲罵道：“阿武妖精，竟慘毒至此！願來世轉生為貓，阿武為鼠，我要活活將她喉嚨咬斷。”據說武則天后來在宮中禁止養貓，而且常常夜夢王、蕭二人披頭散髮，在宮中作祟。所以，她在執掌朝政以後，就常住東都洛陽，終身不歸長安。
顯慶四年（659年）四月，武則天又捏造罪名，將長孫無忌、于志寧、韓瑗、來濟等人削職免官，貶出京師。至此，反對武則天的大臣都被或貶或殺，一個不剩。
顯慶五年（660年），高宗患上頭風之疾，頭暈目眩，不能處理國家大事，遂命武則天代理朝政。但武則天生性霸道，故每當決事，高宗每每受制於武則天，高宗非常不滿，於是在麟德元年（664年）與宰相上官儀商議，打算廢掉武則天皇后之位。但上官儀的廢后詔書還未草擬好，武則天即已接到訊息。她直接來到高宗面前，追問此事，唐高宗不得已，便把責任推到上官儀身上。十二月，上官儀被逮捕入獄，不久，即被滿門抄斬。從此以後，唐高宗每次上朝，武則天必在簾後操縱，天下大權完全歸武后掌握，甚至連生殺大事都由武后決定，天子高宗只能唯唯從命，所以，朝廷內外都稱為“二聖”。
乾封二年（667年）高宗因久疾，命太子弘監國。上元元年（674年）秋八月，高宗稱天皇，武后稱天后，名為避先帝、先後之稱，實欲自尊。十二月武后上表建議十二事：“一，勸農桑，薄賦徭。二，給復三輔地（免除長安及其附近地區之徭役）。三，息兵，以道德化天下。四，南、北中尚（政府手工工場）禁浮巧。五，省功費力役。六，廣言路。七，杜讒口。八，王公以降（下）皆習《老子》。九，父在為母服齊衰（喪服）三年（過去是一年）。十，上元（年號）前勳官已給告身（委任狀）者，無追核。十一，京官八品以上，益廩入（增加薪水）。十二，百官任事久，材高位下者，得進階（提級）申滯。”高宗詔皆施行之。武則天能夠重視農業生產，規定各州縣境內，“田疇墾闢，家有餘糧”者予以升獎；“為政苛濫，戶口流移”者必加懲罰。所編《兆人本業》農書，頒行天下，影響很大。
上元二年（675年）三月，武后召集大批文人學士，大量修書，先後撰成《玄覽》、《古今內範》、《青宮紀要》、《少陽正範》、《維城典訓》、《紫樞要錄》、《鳳樓新誡》、《孝子傳》、《列女傳》、《內範要略》、《樂書要錄》、《百僚新誡》、《兆人本業》、《臣軌》等書。且密令這批學者參決朝廷奏議，以分宰相之權，時人謂之“北門學士”。時高宗風眩更甚，擬使武后攝政，宰相郝處俊說：“陛下奈何以高祖、太宗之天下，不傳之子孫而委之天后乎！”高宗才罷攝政之意。太子弘深為高宗鍾愛，高宗欲禪位於太子。武后想總攬大權，不滿於太子弘，剛好太子弘見蕭淑妃之女義陽、宣城二公主因母得罪而被幽禁宮中，年逾三十而未嫁，奏請出降，高宗許之。武后怒，不久太子死於合璧宮，時人以為武后所毒殺。
弘道元年（683年）十二月，唐高宗病逝，臨終遺詔：太子李顯於柩前即位，軍國大事有不能裁決者，由武則天決定。四天以後，李顯即位，是為唐中宗。武則天被尊為皇太后。
光宅元年（684年）二月，中宗欲以韋后父韋玄貞為侍中，裴炎力諫不聽，武則天遂廢唐中宗為廬陵王，並遷於房州（治所在今湖北房縣）。立第四子豫王李旦為帝，是為唐睿宗，武則天臨朝稱制，自專朝政。同年九月，徐敬業、徐敬猷兄弟聯合唐之奇、駱賓王、杜求仁等以支援廬陵王為號召，在揚州舉兵反武則天，十多天內就聚合了十萬部眾。武則天當即以左玉鈐大將軍李孝逸為揚州道大總管，率兵三十萬，前往征討。十一月，徐敬業兵敗自殺。
垂拱二年（686年）三月，武則天下令製造銅匭(銅製的小箱子)，置於洛陽宮城之前，隨時接納臣下表疏。同時，又大開告密之門，規定任何人均可告密。凡屬告密之人，國家都要供給驛站車馬和飲食。即使是農夫樵人，武則天都親自接見。所告之事，如果符合旨意，就可破格升官。如所告並非事實
