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十六年夏，詔以聖王為太尉，仍鎮長安。
七月，復令關中郡縣察舉賢良。
十七年春，白衣鮮卑十餘萬大壓遼西，帝詔群臣議討鮮卑。徵聖王入京，王進言曰：“臣弟以為，末梁以降，索虜猖獗，荼毒百姓。今皇兄以神威席捲四海、囊括宇宙，關內盡已大定，宜帥師親征，一清戎狄，絕百年之患，無使為子孫累也。”司隸校尉郜芝言曰：“索虜雖猖獗，不過一部之寇。陛下萬金之身，天下之所賴，不宜躬臨征伐，應另擇大將，授以兵甲，劍指東北，囚虜自滅。”聖王固執，郜芝固諫，帝遂稍寢其議。出，郜芝拜聖王曰：“方庭爭之事，為國家計耳，非敢衝犯九千歲。”聖王對曰：“君與在下同為社稷謀也，知卿心也。”
夏，詔加聖王管恆都督征討諸軍事，發冀、幽、並、兗十五萬兵赴遼西，以御鮮卑。王以趙之揚為右路，卷甲徑發遼西，聖王大張旗鼓，以為虛勢，之揚先軍破昌黎，斬首四千餘級，虜鮮卑南部佐衛大人。白衣鮮卑聞大兵已至，急請救於鐵甲、黑衣，鐵甲遂五萬餘騎犯雁門，為太宗所破，前後斬首三萬餘級，鐵甲鮮卑大震。
鐵甲既退，聖王連戰破白衣於遼西，盡復遼西地。至於遼陽，鮮卑引高句麗為援，趙之揚與戰不利，遂持於遼陽，聖王遣輕騎尋其水草而燒絕、藥毒之，固壘築戍於遼西，乃還。
十八年夏，河北大旱，王轉運關中糧以救並南、冀南諸郡縣。
十九年夏，鮮卑以韓豐為鋒，寇盜遼土，諸將皆敗績。
秋，帝召聖王入京，加聖王征討大元帥，都督步騎十萬北御鮮卑。時上谷、代已陷，長吏悉死，豐自領前鋒趣中山。聖王使趙政、趙之揚各眾一萬，逆擊於中山，為韓豐所敗，趙政、趙之揚單馬奔走。豐遂破中山各縣，西鄉常山、雁門，王遂屯於常山，與之相峙。
王遣使問曰：“將軍秦家驍勇，何棄父母而事夷狄，屠戮同胞，寇掠國家乎？今未若迷途知返，陛下許將軍以復舊爵品，願將軍思之，何得昧於此乎？”豐斬使不報。豐北迫雁門，聖王跡之，召太宗先赴之。
王既至，部署諸軍，欲深溝高壘，遏之於雁門，太宗不屑，暗中出營，斬豐於萬軍之中，回馬歸營，胡虜悉不能當，遂大亂。太宗召集士馬八千人直搗其軍，斬虜馘俘數千。時聖王不知，惟聞營外殺聲，方曉此事，盡出軍以逐北，遂克復失地，馘斬鮮卑萬計，遂退鮮卑。
二十年春，秋，西南夷犯益州，牧劉提破之。是歲，帝不豫，詔加聖王都督內外朝野諸軍事，領十四州刺史。後小瘳，乃還其官。
二十一年夏，詔加聖王都督西道諸兵事，小狼王都督東道諸兵事，各軍十萬，擊二鮮卑，連戰克捷，黑衣鮮卑西竄，白衣鮮卑降於小狼王。帝詔分離其種洛，各安處之。
二十二年五月，帝崩於萬聖宮。太宗興兵討不孝於晉陽。
七月，廢太子召聖王、明王入洛。
八月，太宗濟至河陰，聖王將兵十萬距之，太宗躍馬挺槍，禽聖王於陳。太宗迎聖王入營，謝曰：“侄為誅不孝而興義兵，無奈辱叔父，願叔父莫責。”
昌武元年正月，聖王解太尉。以趙之揚遙領太尉。以聖王為右丞相，餘官如故，位在群官之上，最顯貴榮。
二年春二月，以西域偽夏主黃敬久僭塞外，詔議伐之，徵關西諸州士卒將帥，受聖王節度。
夏四月，聖王兵八萬發自長安，以王平為鋒，先下酒泉、張掖。五月，平連拔二郡。王遂悉軍乘鋒而進，擊若羌，剋日拔之，西域大震，各地傳檄而定，禽黃敬於鄯善城。各城望風降潰，王連拔龜茲、疏勒、莎車、于闐，使王平偏師破車師、烏孫，至於八月，西域盡平。詔設西域都督，以馮翊太守蘇嶠為之，受以兵馬官吏，使鎮守西域，綏撫諸國。
三年六月，左丞相、荊州牧、兼荊州刺史、都督江表諸兵事，襄陽留守、承製都督江表軍政、中書檯令、開府儀同天子、太子太保明王崩於襄陽，時年六十。時聖王在長安，未能睹明王，又以前高帝崩時，亦不在，遂頗感悲愴，作文曰：
“一行二三月，四州五座城，六軍駐馬七山下，八營紮寨九龍陵，十面百敵無所懼，笑迎千騎萬兵。萬里火光明，千士百將衝，十里硝煙九里血，八陣連環七層兵，六月驕陽紅映火，五舍長城相橫。四方今已蕩平，三人共許闖天下，未料二君竟已去，獨留我一人，空望江山太平。”
四年六月，益州牧劉提卒，以李忠為益州。
五年夏四月，太宗詔各州舉賢良十人、郡三人入京，王督辦關西舉
