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月，司馬懿病逝，魏帝曹芳任命司馬師為撫軍大將軍，參與輔政。次年正月，司馬師升任大將軍，兼任侍中，錄尚書事，統率朝廷內外軍事，掌握曹魏政權。主政後，他任用賢能，整頓朝政，任用諸葛誕、毋丘儉、王昶、陳泰、胡遵等軍事將領統率四方軍隊，又任用鄧艾、州泰、王基等人治理州郡，讓鍾會、夏侯玄、孟康等人參與朝議，使朝野整肅、四方安定。
4. 用兵吳國：
東興之戰失利：公元252年十二月，司馬師兵分三路伐吳，令徵南大將軍王昶進攻南郡，鎮南將軍毋丘儉進兵武昌，諸葛誕與徵東將軍胡遵率軍七萬大軍進攻東興。吳國太傅諸葛恪率軍四萬人晝夜兼程救援東興，擊敗諸葛誕、胡遵的軍隊，王昶、毋丘儉聽說東興兵敗，各自燒燬營寨撤退。
合肥新城之戰獲勝：公元253年四月，諸葛恪率大軍二十萬進攻淮南，圍困合肥新城。司馬師認為諸葛恪急於取勝，不會分兵進攻，讓毋丘儉與揚州刺史文欽率領重兵在合肥新城抵抗。諸葛恪久攻不下，司馬師命令諸將深溝高壘，閉城不戰。待敵軍疲憊，他命令文欽阻斷諸葛恪退路，讓毋丘儉隨後進攻，最終大破敵軍，斬首萬餘。
5. 擅行廢立：
254年，魏帝曹芳不滿司馬師專權，與中書令李豐、光祿大夫張緝、黃門監蘇鑠等人暗中密謀發動政變，打算廢黜司馬師，改立太常夏侯玄為大將軍。司馬師秘密獲知後，殺死李豐，逮捕夏侯玄、張緝等人，夷滅三族。同年三月，司馬師逼迫曹芳廢黜皇后張氏，改立皇后王氏。同年九月，司馬師與郭太后合作，廢黜曹芳為齊王，另立高貴鄉公曹髦為帝，改年號為正元。
6. 平定叛亂：
正元二年即公元255年正月，毋丘儉、文欽在淮南舉兵反叛，假傳太后懿旨討伐司馬師。司馬師召叢集臣商議征討之事，後親率中軍十萬人前往討伐。他派遣鎮南將軍諸葛誕率領豫州的各路軍隊從安風津逼近壽春，徵東將軍胡遵率領青州、徐州的各路軍隊從譙縣、宋縣之間出擊，以斷絕叛軍退路。自己率兵駐紮在汝陽縣，派遣監軍王基統領前鋒各軍據守南頓縣。最終，毋丘儉被殺，文欽逃往吳國，淮南叛亂得以平定。
7. 患病去世：
司馬師的眼睛患有瘤疾，曾讓醫生割掉瘤疾。淮南叛亂時，文欽的兒子文鴦勇猛異常，率軍前來偷襲軍營，司馬師因驚嚇過度，導致眼睛突出眼眶。為穩定軍心，他矇住被子強忍住疼痛，將被子都咬破了。平定叛亂後不久，司馬師病情沉重，讓弟弟司馬昭代為統率軍隊。正元二年正月二十八日即公元255年3月23日，司馬師病逝於許昌，終年四十七歲。
司馬師死後，朝廷追授其大司馬，諡號忠武。鹹熙元年即公元264年，司馬昭受封晉王，追尊司馬師為晉景王。鹹熙二年即公元265年，司馬昭之子司馬炎以晉代魏，受禪稱帝，給司馬師上尊號為晉景帝，稱其墓為峻平陵，廟號世宗。”
