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五十歲，正式成為朱元璋的重要謀士。
劉基到達應天后，朱元璋親自出城迎接，以最高的禮節接待他，隨後將他安排在禮賢館居住。朱元璋迫不及待地與劉基談論天下大事，詢問平定江南的策略。劉基見朱元璋如此禮賢下士，且心懷天下，認為自己終於找到了可以輔佐的明主，於是將自己多年來對時局的思考和謀劃傾囊相授，獻上了《時務十八策》。
《時務十八策》涵蓋了政治、軍事、經濟、民生等多個方面，為朱元璋制定了一套完整的戰略規劃。
在政治上，劉基主張
“天下者非一人之天下，惟有德者居之。今元政失修、海內鼎沸。誠能效湯、武弔民伐罪，以百里之地，率一旅之師，可取而代之”，強調朱元璋要順應民心，以仁德為懷，建立一個符合百姓期望的政權。
第三，在軍事上，他分析了當時的局勢，指出陳友諒和張士誠是朱元璋的兩大勁敵，其中陳友諒
“地居上游，奄有荊、襄，窺伺江東已久”，且
“弒主自立，名號不正”，但其勢力強大，野心勃勃，是最具威脅的對手；而張士誠
“竊踞江、浙，稱孤道寡”，不過是個
“守虜”，胸無大志，不足為懼。因此，劉基建議朱元璋採取
“先滅陳、後攻張、統一江南後北上滅元”
的戰略方針，先集中力量消滅陳友諒，解除西面的威脅，再揮師東進，平定張士誠，統一江南，最後北上推翻元朝，奪取天下。
在經濟上，他提出要
“耕不忘戰，戰不忘耕，以耕備戰，以戰護耕”，鼓勵百姓發展農業生產，保障軍隊的物資供應，同時要
“與民休養生息”，減輕百姓的負擔，讓百姓過上安居樂業的生活，以增強國家的實力和凝聚力。
在用人方面，劉基主張
“尚賢者政之本也”，要廣納天下賢才，任人唯賢，讓有才能的人能夠得到重用，為國家的發展貢獻力量。此外，他還對賞罰分明、尊儒重孔、興塾廷師等方面提出了具體的建議。
朱元璋看完《時務十八策》後，猶如醍醐灌頂，對劉基的謀略和遠見佩服得五體投地。後人也將劉基的《時務十八策》與諸葛亮的《隆中對》相媲美。民間也就有了“三分天下諸葛亮，一統江山劉伯溫”的傳說。
在劉基的建議下，朱元璋將戰略重點放在了西面的陳友諒身上。
陳友諒出身漁家，本姓謝，因贅於陳氏而改姓陳。他力氣大，武藝好，在縣為吏時，因與上司不合，屢受責備，遂投徐壽輝部將倪文俊部，後因戰功升為領兵元帥。倪文俊迎徐壽輝在漢陽居住，控制了徐壽輝。徐壽輝欲除去倪文俊，倪文俊謀殺徐壽輝未成，逃至陳友諒的防區黃州，被陳友諒所殺，陳友諒盡領其眾，自稱平章，挾徐壽輝而自專。幾年後，陳友諒在採石舟中用鐵撾殺害徐壽輝，以五通廟為行殿稱帝，國號漢，改元大義，以鄒普勝為太師，張必先為丞相，張定邊為太尉，以江州為都。
陳友諒稱帝后，勢力迅速膨脹，佔據了荊楚形勝之地，成為當時南方佔地最廣、實力最強的起義軍。他野心勃勃，企圖消滅朱元璋政權，進而奪取天下。陳友諒率十萬舟師，自採石蔽江而下，進攻應天。同時，他派使者約張士誠從東面向朱元璋的佔領地進攻，試圖東西夾擊，一舉消滅朱元璋。
在與陳友諒的戰爭中，劉基的謀略起到了關鍵作用。
面對陳友諒的來勢洶洶，朱元璋的部將們驚慌失措，有的主張舉城投降，有的主張退據鐘山，也有的主張決一死戰，但都拿不出一個切實可行的方案。朱元璋心急如焚，在營帳中來回踱步，思考著應對之策。這時，他想起了劉基，於是立刻派人將劉基請來。
劉基來到營帳後，朱元璋急切地問道：“先生，如今陳友諒大兵壓境，張士誠又蠢蠢欲動，我軍該如何應對？”
劉基沉思片刻後，冷靜的告訴朱元璋，陳友諒雖然勢力強大，但他殺君自立，部眾離心，民力疲敝，不得人心。我們只要誘敵深入，再以伏兵攻擊，定能打敗他。《明史·劉基傳》記載：“太祖曰：‘先生計安出？’基曰：‘賊驕矣，待其深入，伏兵邀取之，易耳。天道後舉者勝，取威制敵以成王業，在此舉矣。’”
朱元璋採納了劉基的建議，決定一鼓作氣，消滅陳友諒。
為了保證應天伏擊的勝利，朱元璋先命胡大海自婺州、衢州率兵進攻信州，牽制陳軍側後。同時，他利用陳友諒的驕傲輕敵和急於求成的心理，讓陳友諒的
